برای افراد مبتلا به دیابت نوع ۲ و چاقی، مدیریت وزن ممکن است مؤثرترین درمان برای دیابت نوع ۲ باشد. آگونیست‌های گیرنده GLP-1 اثرات کاهنده وزن قوی دارند و سایر مکانیسم‌ها ممکن است مزایای اضافی ایجاد کنند. سورودوتاید یک آگونیست دوگانه گیرنده گلوکاگون–گیرنده GLP-1 است که در حال بررسی است و پتانسیل کاهش وزن و مزایای متابولیک را دارد.
مقدمه
عامل خطر قابل تغییر اصلی برای ایجاد و پیشرفت دیابت نوع ۲، چاقی است که به‌طور فزاینده‌ای به‌عنوان یک بیماری مزمن نورومتابولیک در نظر گرفته می‌شود. بنابراین، مدیریت وزن در افراد مبتلا به چاقی و دیابت نوع ۲ ممکن است مؤثرترین استراتژی درمانی کلی برای دیابت نوع ۲ باشد.
اصلاح سبک زندگی (مانند تغذیه سالم و فعالیت بدنی منظم) پایه درمان چاقی است، اما عموماً کاهش وزن بلندمدت را پایدار نگه نمی‌دارد. داروهای چاقی که ویژگی‌های پاتوفیزیولوژیک بیماری را هدف قرار می‌دهند، می‌توانند کاهش وزن بیشتر و بادوام‌تری نسبت به اصلاح سبک زندگی به‌تنهایی ایجاد کنند. بر اساس میانگین پاسخ درمانی، شایع‌ترین داروهای چاقی توصیه‌شده در راهنماها برای افراد مبتلا به دیابت نوع ۲ عبارتند از:
- سمگلوتاید (آگونیست تک‌گیرنده GLP-1)
- تیرزپاتاید (آگونیست دوگانه گیرنده GLP-1 و GIP)
آگونیست‌های گیرنده GLP-1 همچنین به‌عنوان درمان‌های کاهنده گلوکز توصیه می‌شوند. با این حال، برخی بیماران با درمان‌های فعلی به اهداف وزنی یا سلامتی خود نمی‌رسند، که نیاز به ترکیباتی با مکانیسم‌های اثر دیگر را برجسته می‌کند، به‌ویژه اینکه برخی مزایای داروهای چاقی برای عوارض بیماری ممکن است به مکانیسم و همچنین میزان کاهش وزن بستگی داشته باشد.
آگونیست‌های دوگانه گیرنده گلوکاگون و گیرنده GLP-1 برای درمان چاقی و عوارض آن در حال بررسی هستند، بر اساس مزایای متابولیک بالقوه گلوکاگون و وجود یک آگونیست دوگانه طبیعی این گیرنده‌ها (اکسینتومودولین) که هنگام تجویز اگزوژن وزن را بدون اثرات هایپرگلیسمی کاهش می‌دهد. در کارآزمایی فاز ۳ SYNCHRONIZE-1، آگونیست دوگانه investigational سورودوتاید وزن بدن را در افراد مبتلا به چاقی بدون دیابت نوع ۲ کاهش داد. اکنون نتایج یک کارآزمایی فاز ۳ را گزارش می‌کنیم که سورودوتاید را برای درمان چاقی در بزرگسالان مبتلا به دیابت نوع ۲ (SYNCHRONIZE-2) ارزیابی کرد، که در آنها داروهای چاقی معمولاً کمتر مؤثر هستند.
روش‌ها
طراحی کارآزمایی
این یک کارآزمایی دوسوکور، تصادفی‌شده و کنترل‌شده با دارونما بود که در ۱۳۳ مرکز بالینی در ۱۹ کشور انجام شد تا اثربخشی، ایمنی و مشخصات عوارض جانبی سورودوتاید را برای کاهش وزن بدن در افراد مبتلا به چاقی و دیابت نوع ۲ به‌عنوان مکمل یک رژیم کم‌کالری و فعالیت بدنی افزایش‌یافته ارزیابی کند. پروتکل کارآزمایی توسط هیئت بازبینی نهادی یا کمیته اخلاق مستقل در هر مرکز تأیید شد. همه شرکت‌کنندگان قبل از ورود به کارآزمایی رضایت آگاهانه کتبی ارائه دادند. این کارآزمایی مطابق با اصول بیانیه هلسینکی و دستورالعمل سه‌جانبه هماهنگشده برای عملکرد بالینی خوب از شورای بین‌المللی هماهنگ‌سازی انجام شد.
شرکت‌کنندگان
افراد ۱۸ ساله یا بالاتر واجد شرایط شرکت بودند اگر:
- BMI ۲۷ یا بیشتر داشتند
- تشخیص دیابت نوع ۲ با درمان (فقط رژیم و ورزش یا داروهای کاهنده گلوکز خوراکی به مدت ≥۳ ماه قبل از غربالگری، اما نه انسولین، آنالوگ‌های آمیلین، تک‌آگونیست‌های گیرنده GLP-1، آگونیست‌های دوگانه گیرنده GLP-1/GIP یا مهارکننده‌های دی‌پپتیدیل پپتیداز-۴)
- حداقل یک تلاش ناموفق قبلی برای کاهش وزن با رژیم غذایی را گزارش کرده بودند
افرادی که در ۳ ماه گذشته هر داروی چاقی دریافت کرده بودند، تغییر وزن بیش از ۵٪ یا رویداد قلبی‌عروقی داشتند، از کارآزمایی حذف شدند. همچنین افرادی با علت غدد درون‌ریز، سندرمی یا ژنتیکی چاقی؛ جراحی چاقی قبلی یا برنامه‌ریزی‌شده؛ سابقه پانکراتیت؛ یا سابقه کارسینوم مدولاری تیروئید یا نئوپلازی متعدد غدد درون‌ریز نوع ۲ حذف شدند.
تصادفی‌سازی و درمان
شرکت‌کنندگان به نسبت ۱:۱:۱ به دریافت درمان یک بار در هفته با سورودوتاید با دوز ۳/۶ میلی‌گرم، سورودوتاید با دوز ۶/۰ میلی‌گرم یا دارونما که به‌صورت زیرجلدی توسط خود شرکت‌کننده تجویز می‌شد، تصادفی تقسیم شدند. تصادفی‌سازی بر اساس سطح هموگلوبین گلیکوزیله خط پایه (<۸/۵٪ یا ≥۸/۵٪) و درمان کاهنده گلوکز زمینه‌ای طبقه‌بندی شد.
یک طرح افزایش دوز برای افزایش سورودوتاید به ۳/۶ یا ۶/۰ میلی‌گرم با انعطاف‌پذیری محدود استفاده شد؛ این طرح برای کاهش مشکلات عوارض جانبی گوارشی در نظر گرفته شده بود. انعطاف‌پذیری برای تنظیم دوز در ابتدا به هفته‌های ۱۶ تا ۳۲ پس از تصادفی‌سازی محدود بود، با الزام قطع رژیم کارآزمایی در صورت از دست رفتن سه دوز متوالی، اما انعطاف‌پذیری در اصلاحیه پروتکل به‌طور قابل‌توجهی افزایش یافت که همچنین اجازه شروع مجدد رژیم کارآزمایی را می‌داد.
همه افراد درگیر در اجرای کارآزمایی از تخصیص گروه‌های کارآزمایی بی‌اطلاع بودند. شرکت‌کنندگان در محل یا از راه دور هر ۲ تا ۴ هفته تا هفته ۲۴ و پس از آن هر ۶ هفته ارزیابی شدند. در تصادفی‌سازی و بازدیدهای حضوری، شرکت‌کنندگان مشاوره توسط متخصصان تغذیه (یا متخصصان بهداشتی با صلاحیت مشابه) در مورد بهبود رژیم غذایی، محدودیت کالری (کسری تقریباً ۵۰۰ کیلوکالری در روز نسبت به کل انرژی مصرفی تخمین‌زده‌شده توسط معادله شوفیلد) و فعالیت بدنی (حداقل ۱۵۰ دقیقه ورزش متوسط هفتگی توصیه شد) دریافت کردند.
نقاط پایانی
دو نقطه پایانی اولیه عبارت بودند از:
- درصد تغییر وزن بدن از خط پایه تا هفته ۷۶
- کاهش وزن بدن به میزان حداقل ۵٪ از خط پایه تا هفته ۷۶
نقاط پایانی ثانویه کلیدی عبارت بودند از:
- کاهش وزن بدن به میزان حداقل ۱۰٪، حداقل ۱۵٪ یا حداقل ۲۰٪ از خط پایه تا هفته ۷۶
- تغییر مطلق وزن بدن از خط پایه تا هفته ۷۶
- تغییر مطلق سطح هموگلوبین گلیکوزیله، دور کمر، فشار خون سیستولیک
- نمره دامنه Capacity to Resist از معیار نتیجه گزارش‌شده توسط بیمار رفتار خوردن (EB PRO)
- نمره کل EB PRO
EB PRO یک ابزار ۱۲ آیتمی با بار پاسخ کم است که به‌تازگی برای اندازه‌گیری جامع رفتارهای خوردن در محیط چاق‌زای مدرن توسعه یافته است. نمرات در هر دامنه از ۰ تا ۲۴ و نمرات کل از ۰ تا ۴۸ متغیر است، با نمرات بالاتر که نشان‌دهنده اختلالات بیشتر در رفتار خوردن است؛ آستانه‌های معنی‌دار بالینی شامل تغییر ۴ نقطه‌ای در نمرات دامنه و تغییر ۸ نقطه‌ای در نمره کل است.
تجزیه و تحلیل آماری
محاسبه شد که نمونه‌ای از ۲۰۰ شرکت‌کننده در هر گروه کارآزمایی (۶۰۰ نفر کل) قدرت بیش از ۹۰٪ را برای نشان دادن برتری سورودوتاید (هر دوز) نسبت به دارونما برای هر دو نقطه پایانی اولیه فراهم می‌کند، هر کدام در سطح معنی‌داری دوطرفه ۰/۰۲۵. برای نقطه پایانی اولیه درصد تغییر وزن بدن از خط پایه تا هفته ۷۶، محاسبه اندازه نمونه تحت فرض اثر دارونما ۳٪ کاهش وزن، اثر سورودوتاید ۱۰٪ کاهش وزن، انحراف معیار ۶٪ برای دارونما و ۱۰٪ برای سورودوتاید، و ۲۰٪ شرکت‌کنندگان که به‌طور دائم رژیم کارآزمایی را قطع می‌کنند، انجام شد. برای نقطه پایانی اولیه دیگر کاهش وزن بدن به میزان حداقل ۵٪، فرض بر این بود که ۳۰٪ شرکت‌کنندگان در گروه دارونما و ۶۰٪ در هر گروه سورودوتاید به هدف برسند.
جمعیت تحت درمان (همه شرکت‌کنندگان تصادفی‌شده که حداقل یک دوز سورودوتاید یا دارونما دریافت کردند: جمعیت اصلاح‌شده قصد درمان) برای همه تجزیه و تحلیل‌های اثربخشی و ایمنی استفاده شد. اثربخشی درمان با استفاده از دو برآوردگر که رویدادهای بین‌جاری را به‌طور متفاوت در نظر می‌گیرند، ارزیابی شد. تجزیه و تحلیل اثربخشی اولیه بر اساس برآوردگر رژیم درمانی انجام شد که شامل اثرات هرگونه قطع زودهنگام سورودوتاید یا دارونما، استفاده از هر درمان ضدچاقی ممنوع، هر توقف موقت سورودوتاید یا دارونما (برای سه یا بیشتر تجویز متوالی)، یا هر فاز افزایش دوز طولانی‌مدت است.
نتایج
شرکت‌کنندگان
کارآزمایی از نوامبر ۲۰۲۳ تا مارس ۲۰۲۶ انجام شد. در مجموع ۷۵۵ شرکت‌کننده تصادفی‌سازی شدند و ۷۵۲ نفر حداقل یک دوز سورودوتاید یا دارونما دریافت کردند (۳ نفر معیارهای واجد شرایط بودن را نداشتند، سورودوتاید یا دارونما دریافت نکردند و از جمعیت اصلاح‌شده قصد درمان حذف شدند).
ویژگی‌های شرکت‌کنندگان در خط پایه:
- میانگین سن: ۵۵/۷ سال
- میانگین BMI: ۳۶/۵
- میانگین وزن بدن: ۱۰۴/۱ کیلوگرم
- میانگین سطح هموگلوبین گلیکوزیله: ۷/۴٪
عوارض چاقی شامل فشار خون بالا (در ۶۰/۰٪ شرکت‌کنندگان)، دیس‌لیپیدمی (در ۶۷/۸٪) و آپنه انسدادی خواب (در ۱۷/۳٪) بود؛ داروهای کاهنده گلوکز شامل متفورمین (۷۹/۱٪) و مهارکننده‌های SGLT2 (۳۴/۶٪) بود.
کارآزمایی توسط ۶۹۸ نفر (۹۲/۸٪) از شرکت‌کنندگان تکمیل شد (۲۳۴ نفر [۹۳/۶٪] در گروه ۳/۶ میلی‌گرم، ۲۳۴ نفر [۹۳/۲٪] در گروه ۶/۰ میلی‌گرم و ۲۳۰ نفر [۹۱/۶٪] در گروه دارونما)، و ۶۶/۲٪ هنوز در هفته ۷۶ سورودوتاید یا دارونما دریافت می‌کردند (۶۴/۰٪، ۶۵/۳٪ و ۶۹/۳٪ به‌ترتیب). میانه زمان در کارآزمایی ۵۵۶ روز در گروه ۳/۶ میلی‌گرم، ۵۵۸ روز در گروه ۶/۰ میلی‌گرم و ۵۵۶ روز در گروه دارونما بود. در گروه‌های سورودوتاید، آخرین دوز (در پایان دوره درمان برنامه‌ریزی‌شده یا قبل از قطع) معمولاً دوز تخصیص‌یافته بود: ۷۲/۴٪ در گروه ۳/۶ میلی‌گرم و ۶۱/۸٪ در گروه ۶/۰ میلی‌گرم. استفاده از داروی ممنوع با فعالیت آگونیست گیرنده GLP-1 در طول کارآزمایی توسط ۴/۴٪ شرکت‌کنندگان در گروه ۳/۶ میلی‌گرم، ۵/۶٪ در گروه ۶/۰ میلی‌گرم و ۱۲/۰٪ در گروه دارونما گزارش شد. هیچ شرکت‌کننده‌ای در طول دوره درمان ۷۶ هفته‌ای فوت نکرد.
تغییرات وزن بدن
در هفته ۷۶، میانگین تغییر وزن بدن بر اساس برآوردگر رژیم درمانی:
- گروه ۳/۶ میلی‌گرم: ۸/۲٪− (۹۵٪ CI: ۹/۲− تا ۷/۲−)
- گروه ۶/۰ میلی‌گرم: ۹/۸٪− (۹۵٪ CI: ۱۰/۸− تا ۸/۸−)
- گروه دارونما: ۳/۹٪− (۹۵٪ CI: ۴/۹− تا ۲/۹−)
تفاوت با دارونما ۴/۳− واحد درصد (۹۵٪ CI: ۵/۷− تا ۲/۹−) در گروه ۳/۶ میلی‌گرم و ۵/۹− واحد درصد (۹۵٪ CI: ۷/۳− تا ۴/۵−) در گروه ۶/۰ میلی‌گرم سورودوتاید بود (P<۰/۰۰۱ برای هر دو مقایسه).
تغییر مطلق وزن بدن:
- گروه ۳/۶ میلی‌گرم: ۸/۶− کیلوگرم (۹۵٪ CI: ۹/۶− تا ۷/۵−)
- گروه ۶/۰ میلی‌گرم: ۱۰/۲− کیلوگرم (۹۵٪ CI: ۱۱/۳− تا ۹/۲−)
- گروه دارونما: ۴/۲− کیلوگرم (۹۵٪ CI: ۵/۳− تا ۳/۱−)
برای برآوردگر رژیم درمانی، ۵۷/۶٪ شرکت‌کنندگان در گروه ۳/۶ میلی‌گرم و ۶۴/۵٪ در گروه ۶/۰ میلی‌گرم کاهش وزن بدن حداقل ۵٪ در ۷۶ هفته داشتند، در مقایسه با ۳۵/۱٪ در گروه دارونما (نسبت شانس برای ۳/۶ میلی‌گرم در مقابل دارونما: ۲/۵ [۹۵٪ CI: ۱/۷ تا ۳/۷]؛ نسبت شانس برای ۶/۰ میلی‌گرم در مقابل دارونما: ۳/۴ [۹۵٪ CI: ۲/۳ تا ۵/۰]؛ P<۰/۰۰۱ برای هر دو مقایسه).
نتایج برای برآوردگر اثربخشی: میانگین تغییر وزن بدن در هفته ۷۶ با ۳/۶ میلی‌گرم سورودوتاید ۱۰/۴٪−، با ۶/۰ میلی‌گرم سورودوتاید ۱۳/۱٪− و با دارونما ۳/۱٪− بود.
کنترل گلیسمی، عوامل خطر قلبی‌متابولیک و نتایج گزارش‌شده توسط شرکت‌کننده
بر اساس برآوردگر رژیم درمانی، کاهش میانگین بیشتر در سطح هموگلوبین گلیکوزیله از خط پایه تا هفته ۷۶ با سورودوتاید با دوز ۳/۶ میلی‌گرم (۰/۹− واحد درصد) یا ۶/۰ میلی‌گرم (۰/۸− واحد درصد) نسبت به دارونما (۰/۲− واحد درصد) رخ داد؛ تفاوت‌های تخمینی با ۳/۶ و ۶/۰ میلی‌گرم به‌ترتیب ۰/۷− واحد درصد (۹۵٪ CI: ۰/۹− تا ۰/۵−؛ P<۰/۰۰۱) و ۰/۶− واحد درصد بود.
ایمنی
عوارض جانبی:
- هر عارضه جانبی: ۹۱/۲٪ در گروه ۳/۶ میلی‌گرم، ۹۲/۴٪ در گروه ۶/۰ میلی‌گرم، ۸۴/۹٪ در گروه دارونما
- هر عارضه جانبی جدی: ۹/۲٪، ۸/۴٪ و ۱۰/۸٪ به‌ترتیب
- هر عارضه جانبی کشنده: ۰، ۰، ۰
- عارضه جانبی منجر به قطع مشارکت در کارآزمایی: ۲ (۰/۸٪)، ۱ (۰/۴٪)، ۰
- عارضه جانبی منجر به قطع سورودوتاید یا دارونما: ۶۶ (۲۶/۴٪)، ۶۵ (۲۵/۹٪)، ۲۲ (۸/۸٪)
- عارضه جانبی گوارشی: ۴۵ (۱۸/۰٪)، ۴۵ (۱۷/۹٪)، ۳ (۱/۲٪)
عوارض جانبی occurring in ≥۱۰٪ از شرکت‌کنندگان در هر گروه کارآزمایی:
| عارضه | سورودوتاید ۳/۶ میلی‌گرم | سورودوتاید ۶/۰ میلی‌گرم | دارونما |
| تهوع | ۱۱۹ (۴۷/۶٪) | ۱۴۴ (۵۷/۴٪) | ۲۸ (۱۱/۲٪) |
| استفراغ | ۸۶ (۳۴/۴٪) | ۹۸ (۳۹/۰٪) | ۱۴ (۵/۶٪) |
| اسهال | ۶۶ (۲۶/۴٪) | ۷۷ (۳۰/۷٪) | ۳۱ (۱۲/۴٪) |
| یبوست | ۵۳ (۲۱/۲٪) | ۵۱ (۲۰/۳٪) | ۲۷ (۱۰/۸٪) |
| کاهش اشتها | ۳۴ (۱۳/۶٪) | ۳۲ (۱۲/۷٪) | ۱۳ (۵/۲٪) |
| سردرد | ۳۰ (۱۲/۰٪) | ۲۹ (۱۱/۶٪) | ۲۲ (۸/۸٪) |
| خستگی | ۳۰ (۱۲/۰٪) | ۲۶ (۱۰/۴٪) | ۱۵ (۶/۰٪) |
| نازوفارنژیت | ۲۹ (۱۱/۶٪) | ۳۸ (۱۵/۱٪) | ۳۲ (۱۲/۷٪) |
| سرگیجه | ۱۶ (۶/۴٪) | ۳۱ (۱۲/۴٪) | ۸ (۳/۲٪) |
رویدادهای مرتبط با موضوعات ایمنی خاص مورد توجه:
- اختلال گوارشی: ۱۸۲ (۷۲/۸٪)، ۱۹۵ (۷۷/۷٪)، ۹۷ (۳۸/۶٪)
- رویدادهای مرتبط با کبد: ۵ (۲/۰٪)، ۱۰ (۴/۰٪)، ۱۵ (۶/۰٪)
- کوله‌لیتیازیس: ۱ (۰/۴٪)، ۴ (۱/۶٪)، ۰
- واکنش حساسیت مفرط: ۱۵ (۶/۰٪)، ۱۸ (۷/۲٪)، ۱۰ (۴/۰٪)
- آسیب حاد کلیه: ۱ (۰/۴٪)، ۱ (۰/۴٪)، ۲ (۰/۸٪)
- افت فشار خون، شامل رویدادهای سنکوپ: ۹ (۳/۶٪)، ۹ (۳/۶٪)، ۴ (۱/۶٪)
- سنکوپ: ۱ (۰/۴٪)، ۳ (۱/۲٪)، ۰
- هیپوگلیسمی: ۲۰ (۸/۰٪)، ۲۳ (۹/۲٪)، ۱۰ (۴/۰٪)
- هیپوگلیسمی سطح ۳: ۱ (۰/۴٪)، ۰، ۰
- هیپرگلیسمی: ۵ (۲/۰٪)، ۳ (۱/۲٪)، ۳۱ (۱۲/۴٪)
- رتینوپاتی دیابتی: ۱۶ (۶/۴٪)، ۸ (۳/۲٪)، ۱۷ (۶/۸٪)
- افکار یا رفتار خودکشی: ۰، ۰، ۱ (۰/۴٪)
- اختلال افسردگی اساسی: ۱۰ (۴/۰٪)، ۶ (۲/۴٪)، ۶ (۲/۴٪)
- دیسستزی: ۲ (۰/۸٪)، ۹ (۳/۶٪)، ۲ (۰/۸٪)
بحث
داده‌های ما با داده‌های سایر کارآزمایی‌های فاز ۳ داروهای مبتنی بر گیرنده GLP-1 برای درمان چاقی در افراد مبتلا به دیابت نوع ۲، به‌ویژه سمگلوتاید و تیرزپاتاید، قابل مقایسه است. همه ترکیبات کاهش وزن از نظر بالینی مرتبط و بهبود کنترل گلیسمی را نشان دادند، با شایع‌ترین عوارض جانبی شامل اختلالات گوارشی.
اگرچه تفاوت‌ها در طراحی کارآزمایی و ویژگی‌های شرکت‌کنندگان مقایسه‌ها را محدود می‌کند، تفاوت در کاهش وزن بدن با دوز ۶/۰ میلی‌گرم سورودوتاید در مقایسه با دارونما بر اساس برآوردگر رژیم درمانی (۵/۹− واحد درصد) مشابه سمگلوتاید (۶/۲− واحد درصد) بود. با برآوردگر اثربخشی، تفاوت در کاهش وزن بدن با دوز ۶/۰ میلی‌گرم سورودوتاید در مقایسه با دارونما (۱۰/۰− واحد درصد) از نظر عددی بیشتر از سمگلوتاید (۷/۶− واحد درصد)، تقریباً مشابه دوز ۱۰ میلی‌گرم تیرزپاتاید (۱۰/۱− واحد درصد) و کمی کمتر از دوز ۱۵ میلی‌گرم (۱۲/۴− واحد درصد) بود.
مزایای بالقوه مستقل از کاهش وزن داروهای چاقی نیز مورد توجه است، با توجه به شواهد نوظهور برای مزایای مبتنی بر مکانیسم. سورودوتاید یک مکانیسم دوگانه برای درمان چاقی و سایر بیماری‌ها مانند استئاتوهپاتیت مرتبط با اختلال متابولیک ارائه می‌دهد که به‌طور بالقوه حدود یک سوم افراد مبتلا به دیابت نوع ۲ را تحت تأثیر قرار می‌دهد.
آگونیسم گیرنده GLP-1 عمدتاً با کاهش دریافت انرژی وزن بدن را کاهش می‌دهد، در حالی که آگونیسم گیرنده گلوکاگون نیز دریافت انرژی را کاهش می‌دهد و اثرات لیپولیتیک در کبد دارد. سورودوتاید با بهبودهای بزرگ در سلامت کبد در سایر کارآزمایی‌های فاز ۳ همراه بود.
اثرات هیپرگلیسمی بالقوه آگونیسم گیرنده گلوکاگون می‌تواند توسط آگونیسم گیرنده GLP-1، یک مکانیسم کاهنده گلوکز تثبیت‌شده تا حدی مستقل از کاهش وزن، خنثی یا حتی سنگین‌تر شود. سورودوتاید قدرت بیشتری برای گیرنده GLP-1 نسبت به گیرنده گلوکاگون با ضریب هشت دارد و با کاهش میانگین سطح هموگلوبین گلیکوزیله ۰/۹ تا ۱/۲ واحد درصد از میانگین خط پایه ۷/۴٪ در این کارآزمایی همراه بود، کاهشی بزرگ و از نظر بالینی معنی‌دار در زمینه سطح پایه نسبتاً پایین.
مشخصات ایمنی سورودوتاید مشابه آنچه در کارآزمایی فاز ۳ این ترکیب در افراد بدون دیابت نوع ۲ مشاهده شد و مشابه سایر داروهای چاقی با فعالیت آگونیست گیرنده GLP-1 بود. بر این اساس، اختلالات گوارشی شایع‌ترین عوارض جانبی بودند و ظاهراً بیشتر از داروهای اخیر بودند. این تفاوت ممکن است تا حدی به افزایش دوز سخت‌گیرانه در این کارآزمایی نسبت داده شود. افزایش دوز آهسته و انعطاف‌پذیر ممکن است عوارض جانبی گوارشی را کاهش داده و پایبندی به درمان را بهبود بخشد.
افزایش‌های کوچک ضربان قلب با سورودوتاید مشابه تک‌آگونیست‌های گیرنده GLP-1 بود و هیچ طولانی‌شدن قابل تشخیص QTcF وجود نداشت. اگرچه هیچ مورد تأییدشده توسط داوری پانکراس یا سرطان تیروئید رخ نداد، کارآزمایی برای ارزیابی اثرات بلندمدت بالقوه بر خطر سرطان طراحی نشده بود، با توجه به مدت و اندازه نمونه آن. پیامدهای قلبی‌عروقی در کارآزمایی SYNCHRONIZE-CVOT در حال بررسی هستند.
نقاط قوت و محدودیت‌ها:
یک نقطه قوت کارآزمایی فعلی، گروه متنوع آن است، اگرچه تعداد کمی افراد سیاه‌پوست را شامل می‌شد. قابل ذکر است که تقریباً ۵۰٪ شرکت‌کنندگان مرد بودند، که در آنها داروهای چاقی با فعالیت آگونیست گیرنده GLP-1 عموماً کاهش وزن کمتری نسبت به زنان ایجاد می‌کنند. یک محدودیت مهم، حذف افراد مصرف‌کننده انسولین بود که تعمیم‌پذیری یافته‌ها را به جمعیت گسترده‌تر افراد مبتلا به دیابت نوع ۲ محدود می‌کند، همانطور که این واقعیت که بیشتر شرکت‌کنندگان کنترل گلیسمی معقول در خط پایه (میانگین سطح هموگلوبین گلیکوزیله ۷/۴٪) با داروهای کاهنده گلوکز خوراکی داشتند.
نتیجه‌گیری
در این کارآزمایی involving بزرگسالان مبتلا به چاقی و دیابت نوع ۲، سورودوتاید با دوز هفتگی ۳/۶ میلی‌گرم یا ۶/۰ میلی‌گرم منجر به کاهش وزن به‌طور معنی‌دار بیشتر از دارونما شد.
