آتورواستاتین برای پیشگیری اولیه در سالمندان: رویدادهای قلبی‌عروقی و بقای بدون ناتوانی
مقدمه
یک گذار جمعیتی سریع به سمت جمعیت مسن‌تر در سراسر جهان در حال وقوع است. افزایش امید به زندگی سهم عمده‌ای در این تغییر دارد، به‌طوری که درصد بزرگسالان مسن‌تری که تا دهه ۸۰ و ۹۰ سالگی زنده می‌مانند تقریباً دو برابر دهه ۱۹۵۰ است. در همان دوره زمانی، امید به زندگی سالم به همان میزان افزایش نیافته است؛ بزرگسالان مسن‌تر همچنان با پیامدهای عمده قلبی‌عروقی، و همچنین زوال عقل و سایر شرایط ناتوان‌کننده مواجه هستند.
به‌خوبی تثبیت شده است که استاتین‌ها خطر انفارکتوس میوکارد و سکته مغزی ایسکمیک را در بزرگسالان در معرض خطر بالا، از جمله افراد مبتلا به دیابت یا بیماری قلبی‌عروقی تثبیت‌شده، کاهش می‌دهند. با این حال، اثرات شروع درمان با استاتین در بیماران مسن‌تر نامشخص باقی مانده و به‌شدت مورد بحث است. راهنماهای بالینی توصیه‌های قوی برای اطلاع‌رسانی تجویز استاتین برای افراد حداقل ۷۰ ساله ارائه نکرده‌اند، با شواهد به‌ویژه برای افراد بالای ۷۵ سال پراکنده‌تر. توصیه‌ها عموماً بر اساس تحلیل‌های تجمیعی کارآزمایی‌های شامل پیامدهای قلبی‌عروقی بوده‌اند که در آنها کمتر از یک نفر از هر چهار شرکت‌کننده بالای ۷۰ سال سن داشتند. این تحلیل‌های تجمیعی نشان داده‌اند که استفاده از استاتین‌ها برای پیشگیری اولیه از رویدادهای قلبی‌عروقی ممکن است در بزرگسالان مسن‌تر بدون بیماری عروقی کمتر از افراد جوان‌تر مؤثر باشد: کاهش خطر رویدادهای قلبی‌عروقی برای هر کاهش ۳۸/۷ میلی‌گرم در دسی‌لیتر (۱/۰ میلی‌مول در لیتر) در سطح لیپوپروتئین با چگالی کم (LDL) کلسترول در بزرگسالان مسن‌تر غیرمعنی‌دار بود، در ۱۶٪ در میان افراد بالای ۷۰ سال و ۸٪ در میان افراد بالای ۷۵ سال.
کارآزمایی‌های تصادفی‌شده کمی اثرات استاتین‌ها بر زوال عقل و ناتوانی را ارزیابی کرده‌اند. مطالعه Heart Protection شامل شرکت‌کنندگان با طیف گسترده‌ای از سنین (۴۰ تا ۸۲ سال) بود و از یک آزمون شناختی واحد استفاده کرد که احتمالاً فاقد حساسیت برای تشخیص زوال شناختی ظریف بود، با تعداد موارد جدید تشخیص‌داده‌شده زوال عقل که برای تحلیل قطعی بسیار کم بود. هم کارآزمایی PROSPER (مطالعه آینده‌نگر پراواستاتین در سالمندان در معرض خطر) و هم HOPE-3 (ارزیابی پیشگیری از پیامدهای قلبی) شامل اندازه‌گیری‌های شناختی بودند اما زوال عقل تازه‌تشخیص‌داده‌شده را به‌عنوان یک نقطه پایانی بالینی به‌طور رسمی ارزیابی نکردند. کارآزمایی JUPITER (توجیه برای استفاده از استاتین‌ها در پیشگیری) زوال عقل را به‌عنوان یک رویداد جانبی پیگیری کرد اما از ارزیابی‌های شناختی عینی استانداردشده استفاده نکرد، و علی‌رغم ثبت‌نام ۱۷۸۰۲ شرکت‌کننده، موارد بسیار کمی زوال عقل را شناسایی کرد (۱۲ نفر در گروه روزوواستاتین و ۹ نفر در گروه دارونما). داده‌های کارآزمایی‌های تصادفی‌شده در مقیاس بزرگ که بقای بدون ناتوانی (یعنی بقای بدون زوال عقل یا ناتوانی فیزیکی) را به‌عنوان یک نقطه پایانی اولیه از پیش تعیین‌شده ارزیابی کنند، وجود ندارند.
مطالعات قبلی استاتین‌ها نگرانی‌هایی را در مورد ضعف عضلانی یا درد، اختلال عملکرد کبد، اختلال شناختی، دیابت تازه‌تشخیص‌داده‌شده و سکته مغزی هموراژیک برانگیخته‌اند. بزرگسالان مسن‌تر احتمال بیشتری دارد که تعداد زیادی دارو مصرف کنند تا بزرگسالان جوان‌تر، و بزرگسالان مسن‌تر داروها را به‌طور متفاوتی متابولیزه می‌کنند؛ بنابراین، بزرگسالان مسن‌تر در معرض خطر بیشتر تداخلات دارویی استاتین و عوارض جانبی نسبت به افراد جوان‌تر هستند. ترس از این عوارض جانبی ممکن است تصمیمات مربوط به تجویز استاتین‌ها را هدایت کند و ممکن است منجر به عدم پایبندی به درمان شود. به‌طور کلی، تعادل مزایا و آسیب‌های استفاده از استاتین‌ها در بزرگسالان مسن‌تر نامشخص باقی مانده است.
ما کارآزمایی STAREE (استاتین‌ها برای افزایش بقای بدون ناتوانی در سالمندان) را برای ارائه شواهد برای اطلاع‌رسانی تجویز استاتین‌ها برای پیشگیری اولیه در بزرگسالان ساکن جامعه ۷۰ ساله یا بالاتر انجام دادیم. هدف اولیه کارآزمایی ارزیابی اثرات آتورواستاتین بر رویدادهای قلبی‌عروقی عمده و بقای بدون ناتوانی (یا بقای بدون زوال عقل یا ناتوانی فیزیکی) به‌عنوان یک معیار جایگزین برای استقلال بود.
روش‌ها
سازماندهی و نظارت کارآزمایی
ما این کارآزمایی پیشگیری اولیه، دوسوکور، تصادفی‌شده و کنترل‌شده با دارونما را که توسط محققان آغاز شده بود، در مطب‌های پزشکی عمومی در سراسر استرالیا انجام دادیم. طراحی کارآزمایی قبلاً به‌تفصیل شرح داده شده است و پروتکل کارآزمایی همراه با متن کامل این مقاله در NEJM.org موجود است. جزئیات اضافی در مورد روش‌های کارآزمایی، نظارت و مسئولیت‌های نویسندگان در پیوست تکمیلی ارائه شده است. کمیته راهبری کارآزمایی پروتکل و برنامه عملیاتی را پس از مشورت با مصرف‌کنندگان مراقبت‌های بهداشتی و هم‌محققان پزشک عمومی تدوین کرد. کارآزمایی هیچ مشارکت تجاری یا صنعتی نداشت. پروتکل توسط کمیته اخلاق تحقیقات انسانی دانشگاه موناش تأیید شد. یک کمیته مستقل نظارت بر داده‌ها داده‌های ایمنی و اثربخشی را در طول کارآزمایی بررسی کرد. تأمین‌کنندگان مالی کارآزمایی هیچ نقشی در طراحی کارآزمایی؛ در جمع‌آوری، مدیریت، تجزیه و تحلیل یا تفسیر داده‌ها؛ در نوشتن دست‌نویس؛ یا در تصمیم برای ارسال دست‌نویس برای انتشار نداشتند.
جمعیت کارآزمایی
بزرگسالان ۷۰ ساله یا بالاتر که به‌طور مستقل زندگی می‌کردند و سابقه بیماری قلبی‌عروقی، دیابت، زوال عقل یا سایر شرایط محدودکننده زندگی نداشتند، از پایگاه‌های داده بالینی ۱۰۱۳ مطب پزشکی عمومی، از میان ۱۵۸۳ مطب ثبت‌شده در مناطق شهری، منطقه‌ای و روستایی استرالیا شناسایی شدند. برای واجد شرایط بودن در کارآزمایی، بیماری قلبی‌عروقی به‌عنوان انفارکتوس میوکارد، آنژین، نارسایی قلبی، سکته مغزی، حمله ایسکمیک گذرا، تنگی شریان کاروتید، آنوریسم آئورت شکمی، بیماری شریان محیطی، یا هر انسداد یا تنگی شریان کرونر که منجر به آنژیوپلاستی، کاشت استنت یا جراحی بایپس شود، تعریف شد. شرکت‌کنندگان واجد شرایط برای شرکت در دو ویزیت غربالگری پایه با فاصله ۴ هفته دعوت شدند. این ویزیت‌های پایه شامل تکمیل آزمون‌های شناختی برای احراز عملکرد شناختی، ارزیابی استقلال فیزیکی با استفاده از شاخص اصلاح‌شده Katz استقلال در فعالیت‌های روزانه زندگی، و ارزیابی‌های آزمایشگاهی بود. در طول دوره بین ویزیت‌ها، از شرکت‌کنندگان خواسته شد که یک قرص دارونما یک بار در روز برای ارزیابی پایبندی به یک رژیم دارویی روزانه مصرف کنند. همه شرکت‌کنندگان رضایت آگاهانه کتبی ارائه دادند.
تصادفی‌سازی و رژیم کارآزمایی
یک سیستم مبتنی بر وب برای تخصیص تصادفی شرکت‌کنندگان به نسبت ۱:۱ به گروه آتورواستاتین یا گروه دارونما بر اساس یک برنامه تصادفی‌سازی تولیدشده توسط یک آماردان مستقل استفاده شد. برای هر دو گروه، دوز شروع یک قرص در روز به مدت ۴ هفته بود، با افزایش به دو قرص در روز در صورت قابل‌قبول بودن مشخصات ایمنی. در گروه آتورواستاتین، هر قرص حاوی ۲۰ میلی‌گرم دارو بود، برای دوز کل ۴۰ میلی‌گرم پس از دوره تنظیم دوز ۴ هفته‌ای. تنظیم بیشتر (کاهش و افزایش مجدد دوز) برای مدیریت عوارض جانبی مجاز بود.
پیگیری شرکت‌کنندگان هر ۶ ماه انجام شد. استاتین‌های برچسب‌باز می‌توانستند به صلاحدید پزشک معالج معمول تجویز شوند، با قطع رژیم کارآزمایی تخصیص‌یافته. سطوح لیپید ناشتا در خط پایه و در پایان کارآزمایی اندازه‌گیری شد.
نقاط پایانی کارآزمایی
دو نقطه پایانی اولیه عبارت بودند از:
- ترکیبی از مرگ به علل قلبی‌عروقی، انفارکتوس میوکارد غیرکشنده یا سکته مغزی، یا بازسازی عروق کرونر
- ترکیبی از مرگ به هر علت، زوال عقل، یا ناتوانی فیزیکی پایدار (معیاری از بقای بدون ناتوانی)
رویدادهای گزارش‌شده مشکوک به being رویدادهای نقطه پایانی اولیه توسط کمیته‌هایی که اعضای آنها از تخصیص گروه‌های کارآزمایی بی‌اطلاع بودند، داوری شدند. نقاط پایانی ثانویه از پیش تعیین‌شده شامل ترکیبی از مرگ به علل قلبی‌عروقی یا انفارکتوس میوکارد غیرکشنده یا سکته مغزی، انفارکتوس میوکارد کشنده یا غیرکشنده، سکته مغزی کشنده یا غیرکشنده، بازسازی عروق کرونر، هر بازسازی عروق شریانی، مرگ به هر علت، زوال عقل، ناتوانی فیزیکی پایدار، و بستری شدن به هر علت بود.
عوارض جانبی بر اساس واژه‌نامه پزشکی برای فعالیت‌های نظارتی (MedDRA) نسخه ۲۱/۰ کدگذاری شدند و جدیت عوارض جانبی بر اساس بیانیه ملی ۲۰۰۷ در مورد رفتار اخلاقی در تحقیقات انسانی شورای ملی بهداشت و تحقیقات پزشکی طبقه‌بندی شد. عوارض جانبی مورد توجه خاص شامل تشخیص‌های جدید میوپاتی، میوزیت، رابدومیولیز، نارسایی کبد و دیابت بود. عوارض جانبی مرتبط با رژیم کارآزمایی در نظر گرفته شدند اگر پزشک کارآزمایی، که از تخصیص گروه‌های کارآزمایی بی‌اطلاع بود، قضاوت می‌کرد که یک رابطه علّی ممکن، محتمل یا قطعی است.
تجزیه و تحلیل آماری
تحلیل‌ها پس از قفل شدن داده‌ها در فوریه ۲۰۲۶ بر اساس برنامه تجزیه و تحلیل آماری از پیش تعیین‌شده انجام شد. ما محاسبه کردیم که ۶۱۹ رویداد قلبی‌عروقی اولیه و ۱۳۹۷ رویداد اولیه مرتبط با بقای بدون ناتوانی، قدرت ۸۰/۰٪ را برای کارآزمایی فراهم می‌کند تا تفاوت ۲۰/۲٪ در خطر رویدادهای قلبی‌عروقی عمده و ۱۴/۵٪ در خطر مرگ، زوال عقل یا ناتوانی فیزیکی پایدار بین گروه آتورواستاتین و گروه دارونما را تشخیص دهد. بر اساس نرخ‌های رویداد مورد انتظار، هدف ما ثبت‌نام ۹۶۳۱ شرکت‌کننده برای پیگیری به‌طور میانگین ۶ سال بود.
نقاط پایانی اولیه در تحلیل‌های زمان تا رویداد، همانطور که در برنامه تجزیه و تحلیل آماری از پیش تعیین‌شده بود، ارزیابی شدند و همه مقایسه‌های نقاط پایانی بر اساس رویکرد قصد درمان انجام شد. نرخ‌های رویداد بین گروه‌های کارآزمایی با استفاده از رگرسیون خطرات متناسب کاکس مقایسه شدند، با نتایج به‌صورت نسبت‌های خطر علت‌خاص و فواصل اطمینان ۹۵٪ بیان شدند. یک رویه آزمون بسته برای اجازه دادن به آزمون چندگانه به دلیل استفاده از دو نقطه پایانی اولیه اجرا شد. این رویکرد از پیش تعیین‌شده بر این انتظار استوار بود که مزیت قلبی‌عروقی مشارکت‌کننده اصلی در بهبود بقای بدون ناتوانی خواهد بود و اثر قابل‌توجه استاتین‌ها بر بقای بدون ناتوانی در غیاب مزیت قلبی‌عروقی بعید است. نقطه پایانی قلبی‌عروقی ابتدا در سطح آلفای دوطرفه ۰/۰۵ آزمایش می‌شد و اگر مقدار P کمتر از ۰/۰۵ بود، سپس نقطه پایانی بقای بدون ناتوانی در سطح آلفای دوطرفه ۰/۰۵ آزمایش می‌شد.
تحلیل‌های نقاط پایانی ثانویه نیز از مدل‌های رگرسیون خطرات متناسب کاکس استفاده کردند که بر اساس زمان تا اولین رویداد که تعریف نقطه پایانی را برآورده می‌کرد، بودند. هیچ تنظیم آماری برای نقاط پایانی ثانویه متعدد انجام نشد. از آنجا که عرض فواصل اطمینان برای چندگانگی تنظیم نشده بود، نباید برای استنباط اثرات درمان استفاده شوند. بروز تجمعی برای همه نقاط پایانی تخمین زده شد، با مرگ به دلایل غیر از آنهایی که در نقطه پایانی گنجانده شده‌اند به‌عنوان یک خطر رقابتی در نظر گرفته شد. تحلیل‌های زیرگروهی از پیش تعیین‌شده همانطور که در برنامه تجزیه و تحلیل آماری بیان شده بود، انجام شد. تحلیل‌های ایمنی در جمعیت اصلاح‌شده قصد درمان انجام شد، که شامل همه شرکت‌کنندگانی بود که حداقل یک دوز آتورواستاتین یا دارونما دریافت کردند.
نتایج
شرکت‌کنندگان
در مجموع ۹۹۷۱ شرکت‌کننده ثبت‌نام شدند: ۴۹۸۴ نفر به دریافت آتورواستاتین و ۴۹۸۷ نفر به دریافت دارونما تخصیص یافتند. میانگین (± انحراف معیار) سن ۷۴/۷ ± ۴/۵ سال بود، و ۵۱/۹٪ زن بودند. ویژگی‌های پایه در دو گروه متعادل بود.
ویژگی‌های پایه:
- گروه سنی: ۷۰–۷۴ سال: ۵۹/۷٪؛ ۷۵–۷۹ سال: ۲۵/۱٪؛ ۸۰–۸۴ سال: ۱۱/۲٪؛ ≥۸۵ سال: ۴/۱٪
- جنسیت: مرد: ۴۸/۱٪؛ زن: ۵۱/۹٪
- نژاد یا گروه قومی: سفید: ۹۸/۳٪؛ آسیایی: ۰/۸٪؛ بومی یا جزیره‌نشین تنگه تورس: ۰/۲٪؛ سایر: ۰/۶٪
- وضعیت سیگار: سیگاری فعلی: ۲/۵٪؛ سیگاری سابق: ۴۲/۷٪؛ هرگز سیگاری: ۵۴/۹٪
- دسته BMI: ≥۳۰/۰: ۲۵/۸٪؛ ۲۵/۰–۲۹/۹: ۴۲/۴٪؛ <۲۵/۰: ۳۱/۷٪
- مصرف دارو: عوامل کاهنده فشار خون: ۴۶/۳٪؛ عوامل اختلالات مرتبط با اسید: ۲۷/۱٪؛ عوامل ضد درد: ۲۰/۶٪؛ ضدانعقاد یا ضدپلاکت: ۱۴/۹٪
سطوح لیپید در خط پایه:
- کلسترول تام: ۲۱۱/۲ ± ۳۲/۰ میلی‌گرم در دسی‌لیتر (۵/۴۶ ± ۰/۸۳ میلی‌مول در لیتر)
- LDL کلسترول: ۱۲۶/۶ ± ۲۸/۰ میلی‌گرم در دسی‌لیتر (۳/۲۷ ± ۰/۷۲ میلی‌مول در لیتر)
- HDL کلسترول: ۶۱/۶ ± ۱۷/۵ میلی‌گرم در دسی‌لیتر (۱/۵۹ ± ۰/۴۵ میلی‌مول در لیتر)
- تری‌گلیسرید: ۱۱۳/۱ ± ۵۳/۶ میلی‌گرم در دسی‌لیتر (۱/۲۸ ± ۰/۶۱ میلی‌مول در لیتر)
فشار خون: سیستولیک: ۱۳۵/۸ ± ۱۶/۱ میلی‌متر جیوه؛ دیاستولیک: ۸۰/۱ ± ۹/۴ میلی‌متر جیوه
نمره ۳MS (میانه، دامنه بین‌چهارکی): ارزیابی حضوری: ۹۵/۰ (۹۱/۰–۹۷/۰)؛ ارزیابی تلفنی: ۷۰/۰ (۶۷/۰–۷۱/۰)
شایع‌ترین شرایط پزشکی قبلی سرطان و افسردگی بودند. علائم حافظه در خط پایه uncommon بود (در ۴/۸٪ شرکت‌کنندگان گزارش شد)، اما علائم عضلانی شایع بود (در ۴۶/۱٪). میانه BMI ۲۷/۰ (دامنه بین‌چهارکی: ۲۴/۳ تا ۳۰/۱) بود. در مجموع ۸۸۴۹ شرکت‌کننده (۸۸/۷٪) گزارش کردند که هیچ مشکلی با هیچ یک از شش فعالیت موجود در شاخص اصلاح‌شده Katz استقلال در فعالیت‌های روزانه زندگی (حمام کردن، لباس پوشیدن، توالت رفتن، جابجایی، راه رفتن در یک اتاق کوچک، و تغذیه) ندارند.
شرکت‌کنندگان به میانه ۵/۹ سال پیگیری شدند. ارزیابی کامل وضعیت حیاتی از طریق میانه ۶/۴ سال با استفاده از پیوند به دفاتر ثبت مرگ برای ۹۹/۹٪ شرکت‌کنندگان در دسترس بود. تعداد مشابهی از شرکت‌کنندگان در گروه‌های آتورواستاتین و دارونما پس از تصادفی‌سازی رضایت خود را پس گرفتند. در میان کسانی که شروع به مصرف آتورواستاتین یا دارونما به‌عنوان تخصیص‌یافته کردند، تعداد کمتری از شرکت‌کنندگان در گروه آتورواستاتین نسبت به گروه دارونما رژیم کارآزمایی را به‌طور دائم قطع کردند. در گروه آتورواستاتین، ۸۰/۲٪ شرکت‌کنندگان هنوز در ۱ سال آتورواستاتین مصرف می‌کردند، ۶۶/۱٪ در ۳ سال، و ۵۵/۶٪ در ۵ سال؛ درصدهای مربوطه در گروه دارونما ۷۹/۵٪، ۶۱/۳٪ و ۴۷/۰٪ بودند. استفاده از استاتین برچسب‌باز توسط تخمیناً ۲/۱٪ شرکت‌کنندگان در گروه آتورواستاتین تا پایان سال ۱، ۵/۹٪ تا پایان سال ۳، و ۹/۴٪ تا پایان سال ۵ گزارش شد؛ درصدهای تخمینی مربوطه در گروه دارونما ۳/۵٪، ۱۲/۱٪ و ۱۹/۴٪ بودند.
سطوح لیپید
در پایان پیگیری، میانگین کاهش در سطح کلسترول تام ۵۳ میلی‌گرم در دسی‌لیتر (۱/۳۷ میلی‌مول در لیتر) در گروه آتورواستاتین و ۱۸ میلی‌گرم در دسی‌لیتر (۰/۴۷ میلی‌مول در لیتر) در گروه دارونما بود. سطح LDL کلسترول به‌طور میانگین ۴۸ میلی‌گرم در دسی‌لیتر (۱/۲۳ میلی‌مول در لیتر) در گروه آتورواستاتین و ۱۶ میلی‌گرم در دسی‌لیتر (۰/۴۲ میلی‌مول در لیتر) در گروه دارونما کاهش یافت. تفاوت بین‌گروهی در میانگین کاهش سطوح کلسترول ۳۵ میلی‌گرم در دسی‌لیتر (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۳۳ تا ۳۷ [۰/۹۰ میلی‌مول در لیتر؛ ۹۵٪ CI: ۰/۸۴ تا ۰/۹۵] برای کلسترول تام و ۳۱ میلی‌گرم در دسی‌لیتر (۹۵٪ CI: ۳۰ تا ۳۳ [۰/۸۱ میلی‌مول در لیتر؛ ۹۵٪ CI: ۰/۷۶ تا ۰/۸۶] برای LDL کلسترول بود.
نقاط پایانی اولیه
در جمعیت کلی کارآزمایی، ۷۰۹ شرکت‌کننده (۷/۱٪) یک رویداد قلبی‌عروقی اولیه داشتند، و ۱۳۱۳ شرکت‌کننده (۱۳/۲٪) یک رویداد نقطه پایانی اولیه مرتبط با بقای بدون ناتوانی داشتند.
در میان رویدادهای قلبی‌عروقی اولیه:
- مرگ به علل قلبی‌عروقی: اولین رویداد در ۸۳ از ۷۰۹ شرکت‌کننده (۱۱/۷٪)
- انفارکتوس میوکارد غیرکشنده: ۲۰۸ شرکت‌کننده (۲۹/۳٪)
- سکته مغزی غیرکشنده: ۲۴۷ شرکت‌کننده (۳۴/۸٪)
- بازسازی عروق کرونر: ۱۷۱ شرکت‌کننده (۲۴/۱٪)
در میان رویدادهای نقطه پایانی اولیه مرتبط با بقای بدون ناتوانی:
- مرگ به هر علت: اولین رویداد در ۶۵۰ از ۱۳۱۳ شرکت‌کننده (۴۹/۵٪)
- زوال عقل: ۵۴۸ شرکت‌کننده (۴۱/۷٪)
- ناتوانی فیزیکی پایدار: ۱۱۵ شرکت‌کننده (۸/۸٪)
نقطه پایانی قلبی‌عروقی اولیه:
رویدادهای قلبی‌عروقی اولیه در ۲۹۷ شرکت‌کننده (۱۰/۹ رویداد در هر ۱۰۰۰ نفر-سال) در گروه آتورواستاتین و در ۴۱۲ شرکت‌کننده (۱۵/۵ رویداد در هر ۱۰۰۰ نفر-سال) در گروه دارونما رخ داد (نسبت خطر برای مرگ به علل قلبی‌عروقی، انفارکتوس میوکارد غیرکشنده یا سکته مغزی، یا بازسازی عروق کرونر: ۰/۷۰؛ ۹۵٪ CI: ۰/۶۱ تا ۰/۸۲؛ P<۰/۰۰۱). تعداد مورد نیاز برای درمان برای پیشگیری از یک رویداد قلبی‌عروقی عمده در میانه پیگیری ۵/۹ سال، ۳۷ بود.
نقطه پایانی بقای بدون ناتوانی:
یک رویداد نقطه پایانی اولیه مرتبط با بقای بدون ناتوانی در ۶۳۷ شرکت‌کننده (۲۱/۶ رویداد در هر ۱۰۰۰ نفر-سال) در گروه آتورواستاتین و در ۶۷۶ شرکت‌کننده (۲۳/۰ رویداد در هر ۱۰۰۰ نفر-سال) در گروه دارونما رخ داد (نسبت خطر: ۰/۹۴؛ ۹۵٪ CI: ۰/۸۴ تا ۱/۰۵؛ P=۰/۲۵).
نقاط پایانی ثانویه
- مرگ به علل قلبی‌عروقی، انفارکتوس میوکارد، یا سکته مغزی: ۲۳۶ شرکت‌کننده (۸/۶ رویداد در هر ۱۰۰۰ نفر-سال) در گروه آتورواستاتین و ۳۱۵ شرکت‌کننده (۱۱/۷ رویداد در هر ۱۰۰۰ نفر-سال) در گروه دارونما (نسبت خطر: ۰/۷۳؛ ۹۵٪ CI: ۰/۶۲ تا ۰/۸۷)
- انفارکتوس میوکارد غیرکشنده یا کشنده: ۷۹ شرکت‌کننده (۲/۹ رویداد در هر ۱۰۰۰ نفر-سال) در گروه آتورواستاتین و ۱۳۷ شرکت‌کننده (۵/۰ رویداد در هر ۱۰۰۰ نفر-سال) در گروه دارونما (نسبت خطر: ۰/۵۷؛ ۹۵٪ CI: ۰/۴۳ تا ۰/۷۵)
- سکته مغزی غیرکشنده یا کشنده: ۱۲۲ شرکت‌کننده (۴/۴ رویداد در هر ۱۰۰۰ نفر-سال) و ۱۳۸ شرکت‌کننده (۵/۱ رویداد در هر ۱۰۰۰ نفر-سال) به‌ترتیب (نسبت خطر: ۰/۸۷؛ ۹۵٪ CI: ۰/۶۸ تا ۱/۱۱)
- بازسازی عروق کرونر: ۱۱۰ شرکت‌کننده (۴/۰ رویداد در هر ۱۰۰۰ نفر-سال) در گروه آتورواستاتین و ۱۹۰ شرکت‌کننده (۷/۰ رویداد در هر ۱۰۰۰ نفر-سال) در گروه دارونما (نسبت خطر: ۰/۵۷؛ ۹۵٪ CI: ۰/۴۵ تا ۰/۷۲)
- هر بازسازی عروق شریانی: ۱۲۷ شرکت‌کننده (۴/۶ رویداد در هر ۱۰۰۰ نفر-سال) و ۲۲۱ شرکت‌کننده (۸/۲ رویداد در هر ۱۰۰۰ نفر-سال) به‌ترتیب (نسبت خطر: ۰/۵۶؛ ۹۵٪ CI: ۰/۴۵ تا ۰/۷۰)
- زوال عقل: ۲۹۰ شرکت‌کننده (۱۰/۶ رویداد در هر ۱۰۰۰ نفر-سال) در گروه آتورواستاتین و ۲۸۰ شرکت‌کننده (۱۰/۳ رویداد در هر ۱۰۰۰ نفر-سال) در گروه دارونما (نسبت خطر: ۱/۰۳؛ ۹۵٪ CI: ۰/۸۷ تا ۱/۲۱)
- ناتوانی فیزیکی پایدار: ۶۰ شرکت‌کننده (۲/۲ رویداد در هر ۱۰۰۰ نفر-سال) در گروه آتورواستاتین و ۸۰ شرکت‌کننده (۲/۹ رویداد در هر ۱۰۰۰ نفر-سال) در گروه دارونما (نسبت خطر: ۰/۷۴؛ ۹۵٪ CI: ۰/۵۳ تا ۱/۰۴)
- بستری شدن به هر علت: ۲۷۴۴ شرکت‌کننده (۱۴۸/۹ بستری در هر ۱۰۰۰ نفر-سال) در گروه آتورواستاتین و ۲۷۷۱ شرکت‌کننده (۱۵۰/۹ بستری در هر ۱۰۰۰ نفر-سال) در گروه دارونما (نسبت خطر: ۰/۹۹؛ ۹۵٪ CI: ۰/۹۴ تا ۱/۰۴)
بروز مرگ به هر علت ۱۳/۰ در هر ۱۰۰۰ نفر-سال در گروه آتورواستاتین و ۱۴/۳ در هر ۱۰۰۰ نفر-سال در گروه دارونما بود. بروز مرگ به علل قلبی‌عروقی ۲/۴ در هر ۱۰۰۰ نفر-سال در هر دو گروه بود، و بروز مرگ به علل غیرقلبی‌عروقی ۱۰/۶ در هر ۱۰۰۰ نفر-سال در گروه آتورواستاتین و ۱۱/۹ در هر ۱۰۰۰ نفر-سال در گروه دارونما بود. بروز مرگ به هر علت، مرگ به علل قلبی‌عروقی، و مرگ به علل غیرقلبی‌عروقی تفاوت قابل‌توجهی بین دو گروه نداشت.
ایمنی
عوارض جانبی در جمعیت اصلاح‌شده قصد درمان که توسط پزشک کارآزمایی مرتبط با رژیم کارآزمایی در نظر گرفته شدند:
- هر عارضه جانبی: ۳۰۷۳ (۶۳/۰٪) در گروه آتورواستاتین و ۲۸۴۶ (۵۸/۷٪) در گروه دارونما
- عارضه جانبی جدی: ۱۳۱ (۲/۷٪) و ۱۲۹ (۲/۷٪) به‌ترتیب
- عارضه جانبی مهم از نظر پزشکی: ۴۳۰ (۸/۸٪) و ۳۲۴ (۶/۷٪) به‌ترتیب
- قطع رژیم کارآزمایی به دلیل عارضه جانبی: ۳۴۹ (۷/۲٪) و ۲۹۷ (۶/۱٪) به‌ترتیب
عوارض جانبی مورد توجه خاص:
| عارضه | آتورواستاتین (N=4876) | دارونما (N=4847) |
| اختلالات اسکلتی‌عضلانی و بافت همبند | ||
| هر عارضه جانبی | ۱۵۶۲ (۳۲/۰٪) | ۱۴۲۳ (۲۹/۴٪) |
| عارضه جانبی جدی | ۸ (۰/۲٪) | ۸ (۰/۲٪) |
| عارضه جانبی مهم از نظر پزشکی | ۵۴ (۱/۱٪) | ۴۳ (۰/۹٪) |
| اختلالات هپاتوبیلیاری | ||
| هر عارضه جانبی | ۱۶۳ (۳/۳٪) | ۴۴ (۰/۹٪) |
| عارضه جانبی جدی | ۹ (۰/۲٪) | ۴ (۰/۱٪) |
| عارضه جانبی مهم از نظر پزشکی | ۶۹ (۱/۴٪) | ۱۴ (۰/۳٪) |
| دیابت و اختلالات مرتبط با دیابت | ||
| هر عارضه جانبی | ۱۹۵ (۴/۰٪) | ۱۳۲ (۲/۷٪) |
| عارضه جانبی جدی | ۲ (<۰/۱٪) | ۱ (<۰/۱٪) |
| عارضه جانبی مهم از نظر پزشکی | ۵۶ (۱/۱٪) | ۳۳ (۰/۷٪) |
| اختلالات سیستم عصبی | ||
| هر عارضه جانبی | ۱۱۴۸ (۲۳/۵٪) | ۱۱۴۱ (۲۳/۵٪) |
| عارضه جانبی جدی | ۱۱ (۰/۲٪) | ۷ (۰/۱٪) |
| عارضه جانبی مهم از نظر پزشکی | ۲۰ (۰/۴٪) | ۲۹ (۰/۶٪) |
در موارد قطع رژیم کارآزمایی تخصیص‌یافته، شایع‌ترین دلیل ذکرشده «عدم تمایل شرکت‌کننده» بود (در ۱۵/۶٪ شرکت‌کنندگان در گروه آتورواستاتین و در ۱۶/۲٪ در گروه دارونما)، با عوارض جانبی یا مشخصات عوارض جانبی غیرقابل قبول که منجر به قطع در ۷/۲٪ و ۶/۱٪ به‌ترتیب شد.
هیچ تفاوت قابل‌توجهی بین‌گروهی در درصد شرکت‌کنندگان با عوارض جانبی جدی مشاهده نشد. عوارض جانبی جدی که شامل اسکلتی‌عضلانی یا بافت همبند بود در ۰/۲٪ شرکت‌کنندگان در هر گروه گزارش شد، و عوارض جانبی مهم از نظر پزشکی از این نوع در ۱/۱٪ شرکت‌کنندگان در گروه آتورواستاتین و در ۰/۹٪ در گروه دارونما گزارش شد. عوارض جانبی جدی هپاتوبیلیاری در ۰/۲٪ شرکت‌کنندگان در گروه آتورواستاتین و در ۰/۱٪ در گروه دارونما گزارش شد، و عوارض جانبی مهم از نظر پزشکی هپاتوبیلیاری در ۱/۴٪ و ۰/۳٪ به‌ترتیب گزارش شد. عوارض جانبی جدی دیابت یا مرتبط با دیابت در کمتر از ۰/۱٪ شرکت‌کنندگان در هر گروه گزارش شد، و عوارض جانبی مهم از نظر پزشکی دیابت یا مرتبط با دیابت در ۱/۱٪ شرکت‌کنندگان در گروه آتورواستاتین و در ۰/۷٪ در گروه دارونما گزارش شد.
بحث
در میان بزرگسالان ساکن جامعه ۷۰ ساله یا بالاتر بدون سابقه بیماری قلبی‌عروقی بالینی، درمان با آتورواستاتین با دوز روزانه ۴۰ میلی‌گرم با خطر کمتر رویدادهای قلبی‌عروقی عمده نسبت به دارونما در طول پیگیری میانگین ۶ سال همراه بود اما منجر به بقای بدون ناتوانی طولانی‌تر نشد. کاهش خطر رویدادهای قلبی‌عروقی عمده در میان شرکت‌کنندگان ۷۰ تا ۷۴ ساله و those ۷۵ ساله یا بالاتر مشابه به‌نظر می‌رسید. تفاوت در خطر رویدادهای نقطه پایانی قلبی‌عروقی ثانویه با اثر درمانی کلی سازگار بود. خطر مرگ به هر علت، زوال عقل، ناتوانی فیزیکی پایدار، یا بستری شدن به هر علت تفاوت قابل‌توجهی بین دو گروه کارآزمایی نداشت. بروز عوارض جانبی جدی در دو گروه مشابه بود، اما عوارض جانبی مهم از نظر پزشکی، به‌ویژه those مرتبط با اسکلتی‌عضلانی یا بافت همبند، رویدادهای هپاتوبیلیاری، و رویدادهای مرتبط با دیابت، با آتورواستاتین شایع‌تر از دارونما بودند.
برخلاف کارآزمایی‌های پیشگیری اولیه قبلی شامل استاتین‌ها، کارآزمایی ما فقط بزرگسالان ساکن جامعه حداقل ۷۰ ساله را شامل می‌شد (بیش از ۴۰٪ شرکت‌کنندگان بالای ۷۵ سال بودند). گروه‌ها از نظر جنسیت متعادل بودند، و شرکت‌کنندگان به‌طور مساوی در مکان‌های شهری و منطقه‌ای یا روستایی توزیع شده بودند. میانگین سطوح LDL کلسترول در محدوده طبیعی (حد بالایی، <۱۳۵ میلی‌گرم در دسی‌لیتر [<۳/۵ میلی‌مول در لیتر]) در خط پایه بود و همانطور که انتظار می‌رفت، به‌طور میانگین ۴۸ میلی‌گرم در دسی‌لیتر در گروه آتورواستاتین کاهش یافت، در مقایسه با ۱۶ میلی‌گرم در دسی‌لیتر در گروه دارونما. مزایای قلبی‌عروقی کلی در زیرگروه‌های تعریف‌شده توسط سطح LDL کلسترول، فشار خون، BMI، و عملکرد کلیه در خط پایه سازگار بود.
مزایای قلبی‌عروقی ناشی از درمان با ۴۰ میلی‌گرم آتورواستاتین در این کارآزمایی بیشتر از those مشاهده‌شده در کارآزمایی PROSPER بود، که شامل پراواستاتین با دوز ۴۰ میلی‌گرم در یک جمعیت مسن‌تر با میانگین سن ۷۵/۴ سال بود، اما مشابه those گزارش‌شده در کارآزمایی JUPITER بود، با روزوواستاتین با دوز ۲۰ میلی‌گرم در یک جمعیت با میانه سن ۶۶/۰ سال، و در کارآزمایی HOPE-3، با روزوواستاتین با دوز ۱۰ میلی‌گرم در یک جمعیت با میانگین سن ۶۵/۷ سال. مزایا در جمعیت مسن‌تر در کارآزمایی ما با کاهش قابل‌توجه سطوح LDL کلسترول همراه بود و بزرگتر از those گزارش‌شده توسط همکاری آزمایش‌کنندگان درمان کلسترول در متاآنالیزهای داده‌های جمعیت‌های کارآزمایی مشابه از نظر سن با جمعیت کارآزمایی ما بود. اثرات درمانی بزرگ در این کارآزمایی عمدتاً به دلیل بروز کمتر رویدادهای غیرکشنده، به‌ویژه انفارکتوس میوکارد و بازسازی عروق کرونر، با آتورواستاتین نسبت به دارونما بود؛ تعداد مرگ‌های ناشی از علل قلبی‌عروقی در کل کم بود. اثرات به‌ویژه قابل‌توجه بودند و احتمالاً محافظه‌کارانه هستند با توجه به درصد قابل‌توجه شرکت‌کنندگانی که رژیم کارآزمایی را قطع کردند، و همچنین استفاده بیشتر از استاتین‌های برچسب‌باز در گروه دارونما نسبت به گروه آتورواستاتین. عدم مزیت با توجه به مرگ به علل قلبی‌عروقی ممکن است با نرخ مرگ‌ومیر کم با دسترسی یارانه‌ای جهانی به مدیریت مناسب معاصر علائم قلبی‌عروقی و توسط خطر رقابتی مرگ به علل دیگر در این جمعیت مسن‌تر توضیح داده شود.
یک یافته قابل‌توجه این است که بروز کمتر رویدادهای قلبی‌عروقی عمده غیرکشنده با آتورواستاتین نسبت به دارونما منجر به بهبود متناظر در بقای بدون ناتوانی نشد. توضیحات برای این نتیجه ممکن است شامل این واقعیت باشد که ۸۰٪ مرگ‌ها در کارآزمایی ما به علل غیرقلبی‌عروقی بود. علی‌رغم خواص بیولوژیک پلیوتروپیک ادعاشده استاتین‌ها و نگرانی‌ها در مورد آسیب ناشی از سطوح پایین کلسترول، هیچ مزیت یا خطری از آتورواستاتین با توجه به مرگ به هر علت، زوال عقل، یا ناتوانی فیزیکی در کارآزمایی ما مشاهده نشد. با این حال، تعداد موارد جدید ناتوانی فیزیکی کم بود، که توانایی ما را برای نتیجه‌گیری در مورد این مؤلفه از نقطه پایانی اولیه محدود کرد.
برای بسیاری از درمان‌ها، بروز عوارض جانبی به‌طور قابل‌توجه با افزایش سن و با استفاده از داروهای متعدد افزایش می‌یابد؛ در مورد استاتین‌ها، عوارض جانبی ممکن است شامل شرایط بالقوه ناتوان‌کننده، مانند اختلالات شدید اسکلتی‌عضلانی و کبدی باشد. علی‌رغم سن بالای جمعیت کارآزمایی و نظارت جامع ما، فراوانی عوارض جانبی جدی کم بود و به‌نظر می‌رسید تأثیر کمی بر مؤلفه‌های بقای بدون ناتوانی داشته باشد. عوارض جانبی جدی اسکلتی‌عضلانی و هپاتوبیلیاری مورد توجه خاص uncommon بودند، با مجموع ۲۹ شرکت‌کننده که چنین رویدادهایی را گزارش کردند. داده‌های ما با یافته‌های مربوط به عوارض جانبی از یک متاآنالیز داده‌های سطح شرکت‌کننده از کارآزمایی‌های قبلی که ایمنی استاتین‌ها را ارزیابی کردند، مطابقت دارد.
کارآزمایی حاضر همچنین فرصتی برای نظارت بر پایبندی به درمان در زمینه پیشگیری اولیه فراهم کرد. بروز بالاتر قطع رژیم کارآزمایی در این کارآزمایی نسبت به کارآزمایی‌های قبلی شامل استاتین‌ها مشاهده شد، با شایع‌ترین دلیل گزارش‌شده «عدم تمایل شرکت‌کننده» (در ۱۵/۶٪ شرکت‌کنندگان در گروه آتورواستاتین و در ۱۶/۲٪ در گروه دارونما) به‌جای عوارض جانبی یا مشخصات عوارض جانبی غیرقابل قبول (که منجر به قطع در ۷/۲٪ و ۶/۱٪ به‌ترتیب شد). همراه با داده‌های مطالعات دنیای واقعی که پایبندی ۵ ساله تنها ۲۵ تا ۵۰٪ را نشان می‌دهند، یافته‌های ما این نکته را برجسته می‌کند که پرداختن به تداوم مصرف استاتین برای اثربخشی تجویز آینده برای پیشگیری اولیه در بزرگسالان مسن‌تر حیاتی باقی می‌ماند.
کارآزمایی اثرات استاتین‌ها بر رویدادهای قلبی‌عروقی عمده و بقای بدون ناتوانی را در یک جمعیت بزرگ ساکن جامعه از مردان و زنان مسن‌تر از طریق یک محیط مراقبت اولیه ارزیابی کرد؛ شرکت‌کنندگان در کارآزمایی ما نماینده بزرگسالان مسن‌تری بودند که، عمدتاً بر اساس سن تنها، در معرض خطر بالای بیماری قلبی‌عروقی در نظر گرفته می‌شوند و برای درمان‌های پیشگیری اولیه، از جمله استاتین‌ها، واجد شرایط هستند. انتخاب آتورواستاتین با دوز بالا منجر به کاهش میانگین سطح LDL کلسترول حدود ۳۸٪ شد، در مقابل کاهش ۱۳٪ در گروه دارونما. احراز و داوری رویدادهای نقطه پایانی اولیه دقیق بود، با پیگیری طولانی و احراز کامل وضعیت حیاتی. در نهایت، جمع‌آوری منظم داده‌های دقیق در مورد علائمی که با استفاده از استاتین مرتبط بوده‌اند (اما با پیوندهای علّی نامشخص) به تعادل خطر-فایده گسترده‌تر مرتبط با استفاده از استاتین در بزرگسالان مسن‌تر پرداخت.
محدودیت‌های کارآزمایی:
کارآزمایی ما محدودیت‌هایی دارد. علی‌رغم یک استراتژی استخدام بسیار غیرمتمرکز از طریق مطب‌های پزشکی عمومی استرالیا، شرکت‌کنندگان عمدتاً سفیدپوست با انگلیسی به‌عنوان زبان اول بودند. کارآزمایی همچنین در طول همه‌گیری بیماری کروناویروس ۲۰۱۹ استخدام شد، که مستلزم انجام بسیاری از ارزیابی‌ها از طریق بازدیدهای از راه دور به‌جای حضوری بود و دوره استخدام را طولانی کرد. علی‌رغم این چالش، احراز دقیق نقاط پایانی هنوز ممکن بود، با هیچ تفاوتی در اثرات مشاهده‌شده بین شرکت‌کنندگانی که قبل از شروع همه‌گیری تصادفی‌سازی شدند و those که در طول یا بعد از همه‌گیری تصادفی‌سازی شدند. در نهایت، تمرکز بر پیشگیری اولیه در کارآزمایی توانایی تعمیم یافته‌های ما به بزرگسالان مسن‌تری که شکننده‌تر هستند و شرایط همزمان بیشتری دارند را محدود می‌کند.
نتیجه‌گیری
در این کارآزمایی، درمان با آتورواستاتین منجر به خطر کمتر رویدادهای قلبی‌عروقی عمده نسبت به دارونما در میانه ۵/۹ سال شد اما منجر به بقای بدون ناتوانی طولانی‌تر در بزرگسالان مسن‌تر بدون بیماری قلبی‌عروقی بالینی نشد.
