پیشزمینه و اهمیت مطالعه
لیپوپروتئین(a) یا Lp(a) یکی از مهمترین عوامل ژنتیکی خطر برای آترواسکلروز و بیماریهای قلبی–عروقی است.
این مولکول شامل یک ذره آپولیپوپروتئین B (apoB) است که بهصورت کووالانسی به آپولیپوپروتئین(a) (apo[a]) متصل شده است
داروی اولپاسیران (Olpasiran) که نوعی RNA تداخلی کوچک (siRNA) است، سنتز apo(a) را در کبد مهار کرده و در کارآزماییهای قبلی توانسته بود سطح Lp(a) را تا بیش از ۹۵٪ کاهش دهد.
در همان مطالعات مشاهده شد که اولپاسیران باعث کاهش ۱۵ تا ۲۰٪ در سطح کل apoB نیز میشود، اما این اثر وابسته به دوز نبود.
پژوهش حاضر برای روشن شدن این موضوع طراحی شد که آیا کاهش apoB ناشی از حذف ذراتی است که به apo(a) متصلاند (یعنی Lp[a]-apoB) یا اینکه شامل ذرات apoB مستقل از Lp(a) نیز میشود
طراحی مطالعه
مطالعهی OCEAN(a)-DOSE
- نوع: کارآزمایی بالینی تصادفی، دوسوکور، کنترلشده با دارونما
- شرکتکنندگان: بیماران با بیماری آترواسکلروتیک قلبی–عروقی و سطح Lp(a) > 150 nmol/L
- مداخله: تزریق زیرجلدی اولپاسیران در دوزهای متفاوت (۱۰، ۷۵ و ۲۲۵ میلیگرم هر ۱۲ یا ۲۴ هفته)
- مدت پیگیری: ۳۶ هفته
- هدف: بررسی تغییرات در apoB کل، Lp(a)-apoB و non–Lp(a)-apoB
برای تمایز بین این دو نوع ذره:
- Lp(a)-apoB با روش Roche Tina-quant Gen.2 اندازهگیری شد.
- non–Lp(a)-apoB از تفاضل apoB کل و Lp(a)-apoB محاسبه گردید.
تغییرات با مدل آماری linear mixed-effects و نسبت به خط پایه ارزیابی شدند
نتایج اصلی
تعداد شرکتکنندگان: ۲۸۱ نفر
میانگین سطح پایه apoB کل: ۱۳۰۶ nmol/L (≈۶۷ mg/dL)
میانگین سطح پایه Lp(a)-apoB: ۲۶۰ nmol/L
۱. کاهش Lp(a)-apoB (وابسته به دوز دارو):
| دوز اولپاسیران | درصد کاهش نسبت به دارونما | کاهش مطلق (nmol/L) |
| ۱۰ mg / 12 wk | −۷۱٪ | −۲۱۱ |
| ۷۵ mg / 12 wk | −۹۷٪ | −۲۵۸ |
| ۲۲۵ mg / 12 wk | −۱۰۱٪ | −۲۸۳ |
| ۲۲۵ mg / 24 wk | −۱۰۰٪ | −۳۰۷ |
نتیجه: در دوزهای بالاتر، بیش از ۹۵٪ کاهش در Lp(a)-apoB حاصل شد
۲. تغییر در non–Lp(a)-apoB:
تغییرات بسیار اندک بود (حداکثر افزایش ۱۲٪)، که از نظر آماری معنیدار نبود.
این نشان میدهد که کاهش Lp(a)-apoB منجر به آزاد شدن ذرات apoB اضافی در گردش خون نشد
۳. کاهش apoB کل:
در مقایسه با دارونما، کاهش خالص apoB کل بین ۱۶٫۷٪ تا ۱۸٫۹٪ (معادل ۲۰۱ تا ۲۲۸ نانومول بر لیتر یا حدود ۱۰ تا ۱۱ mg/dL) مشاهده شد.
📉 نمودار صفحه ۲ مقاله نشان میدهد که سطح apoB کل و زیرگونههای آن (Lp[a]-apoB و non–Lp[a]-apoB) در پایان هفته ۳۶ در همه دوزهای اولپاسیران نسبت به دارونما پایینتر بود.
بحث و تفسیر یافتهها
- کاهش قابلتوجه Lp(a)-apoB بدون افزایش جبرانی در apoB غیرمرتبط با Lp(a)
این یافته نشان میدهد که ذرات apoB که دیگر با apo(a) متصل نمیشوند، یا اصلاً از کبد به خون ترشح نمیشوند، یا سریعتر پاکسازی میگردند. - توضیح فیزیولوژیک:
- ذرات Lp(a)-apoB به دلیل تمایل پایینتر به گیرنده LDL، نیمهعمر طولانیتری نسبت به LDL معمولی دارند.
- مهار تولید apo(a) ممکن است باعث شود apoBهای درونسلولی که معمولاً به Lp(a) تبدیل میشدند، دیگر ترشح نشوند.
- مقایسه با داروی مشابه:
اثرات اولپاسیران بر apoB با داروی پلاکاسرسن (Pelacarsen) – که نوعی آنتیسنس الیگونوکلئوتید است – مقایسه شد.
در هر دو دارو، کاهش در apoB کل عمدتاً به دلیل کاهش Lp(a)-apoB بوده است. - اهمیت بالینی:
از آنجا که ذرات Lp(a)-apoB نسبت به ذرات معمولی apoB بهمراتب آترژنتر (تولیدکننده آترواسکلروز) هستند، حذف آنها میتواند بهطور بالقوه منجر به کاهش خطر بیماریهای قلبی–عروقی شود
محدودیتها
- مدت مطالعه فقط ۳۶ هفته بود؛ دادههای بلندمدت درباره پیامدهای بالینی هنوز وجود ندارد.
- شرکتکنندگان فقط شامل بیماران با سطح بالای Lp(a) بودند، بنابراین تعمیم نتایج به جمعیت عمومی محدود است.
- نیاز به مطالعات کینتیکی انسانی برای تعیین سرنوشت دقیق apoBهای آزادشده پس از مهار apo(a) وجود دارد
نتیجهگیری نهایی
مهار سنتز apo(a) با داروی اولپاسیران منجر به:
- کاهش چشمگیر (تا ۹۵٪) در ذرات Lp(a)-apoB
- کاهش ۱۷٪ در سطح کل apoB
- بدون افزایش در apoB غیرمتصل به Lp(a)
این نتایج نشان میدهد که اولپاسیران نه تنها Lp(a) را کاهش میدهد، بلکه بهطور خالص میزان کل ذرات آتروژنیک apoB را نیز پایین میآورد.
این دارو ممکن است در آینده به عنوان یکی از مؤثرترین درمانهای نوین برای پیشگیری از بیماریهای قلبی–عروقی وابسته به Lp(a) مورد استفاده قرار گیرد
