مهارکنندههای PARP؛ طولانیتر کردن زمان بدون عود، نه لزوماً افزایش طول عمر
زمینه و اهمیت مطالعه
سرطان تخمدان اپیتلیال پیشرفته (EOC) یکی از کشندهترین بدخیمیهای زنان است. علیرغم پیشرفت در جراحی و شیمیدرمانی مبتنی بر پلاتین، بیش از ۷۰٪ بیماران دچار عود بیماری میشوند.
مهارکنندههای آنزیم PARP (پلی آدنوزین دیفسفات ریبوز پلیمراز) با هدفگیری مسیر ترمیم DNA، روشی جدید برای درمان این بیماران به شمار میروند؛ بهویژه در زنانی که دارای جهش BRCA یا نقص در ترمیم همولوگ (HRD) هستند.
پژوهش حاضر، بزرگترین مرور سیستماتیک و متاآنالیز تا سال ۲۰۲۵ است که با هدف ارزیابی اثربخشی و ایمنی درمان نگهدارنده با مهارکنندههای PARP پس از شیمیدرمانی خط اول مبتنی بر پلاتین انجام شده است
🔹 هدف مطالعه
بررسی تأثیر درمان نگهدارنده با مهارکننده PARP بر:
- بقای بدون پیشرفت بیماری (PFS)
- بقای کلی (OS)
- عوارض جانبی شدید (درجه ۳ یا بالاتر)
همچنین نتایج بر اساس وضعیت مولکولی تومور (BRCA و HRD)، زمان جراحی (اولیه یا پس از شیمیدرمانی)، پاسخ به درمان و باقیمانده تومور پس از جراحی تحلیل شدند
روششناسی
- منابع داده: Medline، Embase، Cochrane، Web of Science و ClinicalTrials.gov
- دوره جستوجو: تا ۱۹ اوت ۲۰۲۴
- مطالعات واردشده: ۷ کارآزمایی بالینی تصادفی (RCT) شامل ۴۰۱۳ بیمار
- درمان مقایسهای: مهارکنندههای PARP در برابر شیمیدرمانی استاندارد (با یا بدون بواسیزوماب)
- مهارکنندههای بررسیشده:
Olaparib، Niraparib، Rucaparib، Veliparib، Senaparib
نتایج اصلی
۱. تأثیر بر بقای بدون پیشرفت بیماری (PFS)
در کل جمعیت بیماران:
- PFS بهطور معنیداری بهبود یافت (HR=0.57؛ فاصله اطمینان ۰.۴۶–۰.۷۰)
یعنی بیماران با درمان نگهدارنده PARP حدود ۴۳٪ کاهش خطر عود یا پیشرفت بیماری داشتند
در زیرگروهها:
- دارای جهش BRCA: HR=0.40 → بیشترین سود مشاهده شد.
- دارای نقص HRD: HR=0.44 → بهبود قابل توجه.
- بدون جهش BRCA (BRCA-WT): HR=0.62 → بهبود متوسط.
- بدون نقص ترمیم (HRP): HR=0.74 → بدون سود معنیدار .
۲. تأثیر بر بقای کلی (OS)
در هیچکدام از گروهها (اعم از BRCA، HRD یا HRP) افزایش معنیدار در بقای کلی مشاهده نشد.
- HR کلی برای OS = 0.94 (فاصله اطمینان ۰.۶۶–۱.۳۴)
به عبارت دیگر، اگرچه مهارکننده PARP بیماری را به تأخیر میاندازد، اما الزاماً طول عمر بیماران را افزایش نمیدهد
۳. عوارض جانبی
- خطر بروز عوارض شدید (درجه ۳ یا ۴) در گروه PARP ۲٫۴ برابر بیشتر از گروه شاهد بود (HR=2.40).
- شایعترین عوارض شامل:
- کمخونی و نوتروپنی
- خستگی و تهوع شدید
- در برخی موارد افزایش فشارخون و عوارض گوارشی .
مقایسه بین داروها
در نمودار مقایسهای صفحه ۱۱ (شکل ۴) آمده است که:
- Senaparib بیشترین اثر در کاهش عود (RR=0.53) را داشت.
- Olaparib و Veliparib کمترین میزان عوارض جانبی شدید را نشان دادند.
- Niraparib بیشترین خطر عوارض شدید (RR=4.73) را داشت .
تحلیلهای تکمیلی
- تأثیر PARP در بیمارانی با پاسخ کامل یا نسبی به شیمیدرمانی حفظ شد.
- تفاوت معنیداری بین بیمارانی که جراحی اولیه یا پس از شیمیدرمانی (Neoadjuvant) داشتند مشاهده نشد؛ هر دو گروه از درمان نگهدارنده سود بردند .
- در بیماران با برداشت کامل تومور، مزیت PFS بیشتر بود (HR=0.51)، در حالی که در بیماران با برداشت ناقص، HR=0.39 گزارش شد.
بحث و تفسیر
- مزیت اصلی PARP در تأخیر عود بیماری است نه افزایش بقا.
این تفاوت ممکن است به دلیل تأثیر درمانهای بعدی در زمان عود باشد. - اثربخشی PARP در بیماران بدون نقص ژنتیکی محدود است.
به نظر میرسد سود اصلی مربوط به زنان دارای جهش BRCA یا HRD باشد. - سمیت قابل توجه است و باید در انتخاب بیمار دقت شود.
در بیماران مسن یا با عملکرد خونی ضعیف، ممکن است این دارو خطرناک باشد. - نیاز به درمان شخصیسازیشده (Personalized Therapy)
بر اساس ویژگیهای مولکولی تومور، سن، پاسخ به درمان و تحمل دارو.
محدودیتهای مطالعه
- عدم مقایسه مستقیم میان داروهای مختلف PARP
- نبود دادههای کافی برای کیفیت زندگی و بقای بلندمدت (۱۰ ساله)
- ناهمگنی در روشهای درمان و جمعیت بیماران
- گزارش ناقص عوارض در برخی کارآزماییها
نتیجهگیری نهایی
مهارکنندههای PARP پس از شیمیدرمانی خط اول در سرطان تخمدان اپیتلیال پیشرفته موجب افزایش مدت بقای بدون عود بیماری میشوند،
اما تأثیر معنیداری بر طول عمر کلی ندارند و با عوارض شدیدتر همراهاند.
🔸 بیشترین سود در بیماران دارای جهش BRCA و نقص ترمیم DNA (HRD) دیده میشود.
🔸 برای بیماران بدون این تغییرات ژنتیکی، سود درمان محدود است.
🔸 تصمیمگیری باید بر اساس ویژگی مولکولی تومور و تحمل فردی بیمار انجام شود.
پژوهشگران نتیجه میگیرند که باید رویکرد «درمان مناسب برای بیمار مناسب» جایگزین «استفاده از یک دارو برای همه بیماران» شود .
