کارآزمایی فاز ۳ سکوکینوماب در پلی‌میالژی روماتیکا

زمینه:
پلی‌میالژی روماتیکا یک بیماری التهابی شایع است که با درد و سفتی در شانه‌ها و لگن مشخص می‌شود. گلوکوکورتیکوئیدها درمان خط اول هستند، اما عود بیماری و عوارض ناشی از گلوکوکورتیکوئیدها شایع است که نیاز به گزینه‌های مؤثر جایگزین را برجسته می‌سازد. سکوکینوماب یک آنتی‌بادی مونوکلونال تماماً انسانی است که به‌طور انتخابی اینترلوکین‑۱۷A را مهار می‌کند.

روش‌ها:
ما بیماران مبتلا به پلی‌میالژی روماتیکای عودکننده اخیر را ثبت‌نام کرده و به‌طور تصادفی به نسبت ۱:۱:۱ در گروه‌های دریافت‌کننده سکوکینوماب با دوز ۳۰۰ میلی‌گرم (گروه SEC‑۳۰۰)، سکوکینوماب با دوز ۱۵۰ میلی‌گرم (گروه SEC‑۱۵۰) یا دارونما (placebo) به مدت ۵۲ هفته تقسیم کردیم. بیماران در همه گروه‌ها همچنین پردنیزون را طبق برنامه کاهش تدریجی به مدت ۲۴ هفته دریافت کردند. پیامد اولیه، بهبودی پایدار در هفته ۵۲ بود که به‌صورت بهبودی (عدم وجود علائم یا نشانه‌های منتسب به پلی‌میالژی روماتیکا و عدم تشخیص جدید آرتریت سلول‌ژانت که نیاز به درمان فرار یا نجات داشته باشد) از هفته ۱۲ تا هفته ۵۲ تعریف شد. دوز تجمعی سالانه گلوکوکورتیکوئید نیز به‌عنوان پیامد ثانویه در نظر گرفته شد. ایمنی نیز ارزیابی گردید.

نتایج:
در مجموع ۳۸۱ بیمار تصادفی‌سازی شدند و ۱۲۷ بیمار در هر گروه قرار گرفتند. در هفته ۵۲، بهبودی پایدار در ۴۱.۲٪ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۴۹.۷–۳۲.۸) از بیماران گروه SEC‑۳۰۰، ۴۰.۶٪ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۴۹.۰–۳۲.۲) در گروه SEC‑۱۵۰ و ۲۰.۴٪ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۲۷.۲–۱۳.۶) در گروه دارونما مشاهده شد (۰.۰۰۱>P برای مقایسه هر دوز سکوکینوماب با دارونما). میانگین تعدیل‌شده دوز تجمعی سالانه گلوکوکورتیکوئید در گروه SEC‑۳۰۰ معادل ۱۶۰۳.۷ میلی‌گرم، در گروه SEC‑۱۵۰ معادل ۱۶۸۳.۲ میلی‌گرم و در گروه دارونما معادل ۲۰۹۳.۰ میلی‌گرم بود. عوارض جانبی جدی در ۱۳.۵٪ از بیماران گروه SEC‑۳۰۰، ۱۵.۹٪ در گروه SEC‑۱۵۰ و ۱۴.۲٪ در گروه دارونما رخ داد. نازوفارنژیت، واکنش‌های حساسیت، عفونت ادراری، عفونت‌های قارچی و کمردرد در گروه‌های سکوکینوماب بیشتر از گروه دارونما بود.

روش‌ها

بیماران
بیماران واجد شرایط، مبتلا به پلی‌میالژی روماتیکا بر اساس معیارهای طبقه‌بندی ۲۰۱۲ کالج روماتولوژی آمریکا/اتحادیه اروپا علیه روماتیسم (EULAR/ACR) بودند و طی ۱۲ هفته قبل از ویزیت اولیه، عود بیماری را تجربه کرده بودند. عود به‌صورت بازگشت علائم و نشانه‌های پلی‌میالژی روماتیکا همراه با افزایش سطح پروتئین واکنش‌دهنده C با حساسیت بالا (hs-CRP) ≥۱۰ میلی‌گرم در لیتر یا افزایش سرعت رسوب گلبول‌های قرمز (ESR) ≥۴۰ میلی‌متر در ساعت در دو نوبت متوالی تعریف شد، در حالی که بیمار حداقل ۵ میلی‌گرم پردنیزون (یا معادل آن) در روز دریافت می‌کرد. همچنین بیماران باید حداقل ۸ هفته متوالی پردنیزون (یا معادل) با دوز ≥۱۰ میلی‌گرم در روز در هر زمان قبل از غربالگری دریافت کرده بودند تا مواجهه کافی با گلوکوکورتیکوئید تأیید شود. بیماران با سابقه یا شواهد آرتریت سلول‌ژانت، آرتریت روماتوئید یا سایر آرتریت‌های التهابی از مطالعه خارج شدند.

رژیم‌های کارآزمایی
بیماران به‌طور تصادفی سکوکینوماب با دوز ۳۰۰ میلی‌گرم، ۱۵۰ میلی‌گرم یا دارونما به مدت ۵۲ هفته دریافت کردند. بیماران گروه‌های سکوکینوماب، دارو را به‌صورت زیرجلدی هفته‌ای یک بار تا هفته ۴ و سپس هر ۴ هفته یک بار دریافت نمودند. همه بیماران برنامه کاهش تدریجی پردنیزون را به مدت ۲۴ هفته دریافت کردند که با دوز روزانه ۱۵ یا ۱۰ میلی‌گرم شروع می‌شد. انتخاب دوز پایه پردنیزون بر اساس دوز گلوکوکورتیکوئید دریافتی بیمار در زمان عود و قضاوت پزشک درباره فعالیت بیماری انجام شد. تصادفی‌سازی بر اساس منطقه (ژاپن یا غیر ژاپن) و در جمعیت غیرژاپنی بر اساس دوز پایه گلوکوکورتیکوئید (۱۰ یا ۱۵ میلی‌گرم در روز) طبقه‌بندی شد.

برنامه کاهش تدریجی پردنیزون اجازه تغییرات محدود تا قبل از هفته ۱۲ را می‌داد، اما تغییرات بعدی مجاز نبود. بیمارانی که پاسخ بالینی ناکافی نشان دادند یا دچار عود شدند، واجد شرایط دریافت درمان فرار یا نجات بودند. درمان فرار شامل افزایش دوز گلوکوکورتیکوئید یا شروع مجدد آن بود و بیماران همچنان داروی اختصاص‌یافته را دریافت می‌کردند. درمان نجات شامل هر درمان جایگزین دیگر برای کنترل بیماری بود که منجر به قطع سکوکینوماب یا دارونما می‌شد.

پیامدها
بهبودی به‌عنوان فقدان علائم یا نشانه‌های منتسب به پلی‌میالژی روماتیکا و عدم تشخیص جدید آرتریت سلول‌ژانت که نیاز به درمان فرار یا نجات داشته باشد، تعریف شد. پیامد اولیه، بهبودی پایدار در هفته ۵۲ بود که به‌صورت بهبودی حاصل‌شده تا هفته ۱۲ و تداوم آن تا هفته ۵۲ بدون عود پلی‌میالژی روماتیکا و بدون تشخیص جدید آرتریت سلول‌ژانت که نیاز به درمان داشته باشد، تعریف گردید.

پیامدهای ثانویه به‌صورت سلسله‌مراتبی بررسی شدند که عبارت بودند از: بهبودی کامل پایدار (بهبودی پایدار به‌اضافه عدم افزایش نشانگرهای التهابی در دو ویزیت متوالی)، دوز تجمعی سالانه تعدیل‌شده گلوکوکورتیکوئید، زمان تا اولین استفاده از درمان فرار یا نجات، تغییر از基线 در نمره خستگی (FACIT-Fatigue) و نمره شاخص ناتوانی پرسشنامه سلامت (HAQ-DI) در هفته ۵۲. ایمنی نیز ارزیابی شد. پیامدهای اکتشافی شامل سمیت ناشی از گلوکوکورتیکوئید با استفاده از شاخص سمیت گلوکوکورتیکوئید (GTI) بود.

تحلیل آماری
بر اساس آزمون دقیق فیشر، حجم نمونه حداقل ۱۲۰ بیمار در هر گروه برای توان ۹۰٪ با خطای نوع دوطرفه ۵٪ محاسبه شد. همه مقادیر P دوطرفه و برای چندگانگی تعدیل شدند. از استراتژی آزمون ترتیبی برای حفظ خطای خانواده‌گونه ۵٪ استفاده شد. برای پیامد اولیه، رویدادهای متقابل مانند قطع رژیم کارآزمایی یا مصرف داروی ممنوعه قبل از هفته ۵۲ با استراتژی ترکیبی به‌عنوان عدم پاسخ در نظر گرفته شدند. تحلیل‌های حساسیت و برآوردهای تکمیلی برای ارزیابی استحکام نتایج استفاده شدند.

نتایج

ویژگی‌های جمعیت‌شناختی 
از ۴۷۴ بیمار غربال‌شده از مارس ۲۰۲۳ تا ژوئیه ۲۰۲۴، ۳۸۱ بیمار تصادفی‌سازی شدند (۱۲۷ نفر در هر گروه). میانگین سنی ۷۰ سال، ۷۰.۳٪ زن و ۷۰٪ سفیدپوست بودند. مدت زمان متوسط از تشخیص پلی‌میالژی روماتیکا ۱.۲ سال بود. بیماری‌های همراه شایع شامل فشارخون بالا (۵۶.۴٪)، هیپرکلسترولمی (۱۶.۵٪)، دیابت (۱۶.۵٪) و سابقه شکستگی (۱۱.۳٪) بود.

پیامد اولیه
بهبودی پایدار در هفته ۵۲ در ۴۱.۲٪ از گروه SEC‑۳۰۰، ۴۰.۶٪ از گروه SEC‑۱۵۰ و ۲۰.۴٪ از گروه دارونما مشاهده شد (۰.۰۰۱>P برای هر دو مقایسه). نتایج در مردان و زنان مشابه جمعیت کلی بود.

پیامدهای ثانویه
بهبودی کامل پایدار در ۲۸.۲٪ از گروه SEC‑۳۰۰، ۲۴.۵٪ از گروه SEC‑۱۵۰ و ۴.۷٪ از گروه دارونما رخ داد (۰.۰۰۱>P). میانگین دوز تجمعی سالانه گلوکوکورتیکوئید در گروه‌های SEC‑۳۰۰، SEC‑۱۵۰ و دارونما به‌ترتیب ۱۶۰۳.۷، ۱۶۸۳.۲ و ۲۰۹۳.۰ میلی‌گرم بود (اختلاف معنی‌دار). ۵۰.۸٪ از گروه SEC‑۳۰۰، ۵۱.۶٪ از گروه SEC‑۱۵۰ و ۷۵.۶٪ از گروه دارونما درمان فرار یا نجات دریافت کردند. میانه زمان تا اولین درمان فرار یا نجات در گروه‌های سکوکینوماب به‌طور معنی‌داری طولانی‌تر از دارونما بود (به‌ترتیب ۳۳۷ و ۲۸۲ روز در برابر ۱۵۷ روز). نمرات خستگی و عملکرد فیزیکی در گروه‌های سکوکینوماب به‌طور معنی‌داری بهتر از دارونما بود. سمیت ناشی از گلوکوکورتیکوئید در گروه‌های سکوکینوماب کمتر از دارونما بود.

ایمنی
حداقل یک عارضه جانبی در ۹۱.۳٪ از گروه SEC‑۳۰۰، ۸۸.۱٪ از گروه SEC‑۱۵۰ و ۸۹.۸٪ از گروه دارونما رخ داد. عوارض جانبی منجر به قطع رژیم درمانی در ۳.۲٪ از هر گروه سکوکینوماب و ۶.۳٪ از گروه دارونما رخ داد. شایع‌ترین عوارض جانبی که در گروه‌های سکوکینوماب بیشتر از دارونما بود عبارت بودند از: نازوفارنژیت، عفونت ادراری، عفونت‌های تنفسی فوقانی و کمردرد. عفونت‌های قارچی و واکنش‌های حساسیت در گروه‌های سکوکینوماب شایع‌تر بود. اکثر عوارض خفیف تا متوسط بودند. عوارض جانبی جدی در ۱۳.۵٪، ۱۵.۹٪ و ۱۴.۲٪ از گروه‌ها رخ داد. سه مورد مرگ گزارش شد: یک مورد مننژیت کریپتوکوکی (مرتبط با سکوکینوماب)، یک مورد نارسایی قلبی و یک مورد خودکشی (هر دو نامرتبط با رژیم درمانی).

 

بحث

بیماران این کارآزمایی از نظر سن، جنس و نژاد به‌خوبی نماینده جمعیت بزرگ‌تر پلی‌میالژی روماتیکا بودند. نتایج نشان داد که افزودن سکوکینوماب به برنامه کاهش تدریجی گلوکوکورتیکوئید، درصد بهبودی پایدار را به‌طور معنی‌داری افزایش و مصرف گلوکوکورتیکوئید را کاهش می‌دهد. این کارآزمایی به دو نیاز برآورده‌نشده مهم در مدیریت پلی‌میالژی روماتیکا پرداخته است: حفظ بهبودی پایدار و کاهش مصرف گلوکوکورتیکوئید که به‌نظر می‌رسد منجر به کاهش شدت عوارض ناشی از گلوکوکورتیکوئید شده است.

درصد بالاتری از بیماران در گروه‌های سکوکینوماب به بهبودی کامل (با نرمال‌سازی نشانگرهای التهابی) دست یافتند. سکوکینوماب علاوه بر بهبودی پایدار، با نمرات بهتر خستگی و عملکرد فیزیکی همراه بود که اهمیت هدف‌گیری مسیرهای میانجی‌شده توسط اینترلوکین‑۱۷A را تأیید می‌کند.

برنامه کاهش تدریجی یکنواخت ۲۴ هفته‌ای برای به حداقل رساندن مواجهه با گلوکوکورتیکوئید و امکان مقایسه متوازن انتخاب شد. مواجهه سالانه با گلوکوکورتیکوئید در بیماران دریافت‌کننده سکوکینوماب ۲۰ تا ۲۳٪ کمتر بود که نقش آن را به‌عنوان یک عامل صرفه‌جویی‌کننده گلوکوکورتیکوئید برجسته می‌سازد.

عفونت‌ها و واکنش‌های حساسیت در گروه‌های سکوکینوماب شایع‌تر بود، اما بروز عفونت‌های جدی مشابه بود و هیچ واکنش حساسیت جدی رخ نداد که با پروفایل ایمنی شناخته‌شده سکوکینوماب همخوانی دارد.

محدودیت‌های کارآزمایی شامل فقدان داده‌های کارایی فراتر از یک سال و نرخ بالاتر قطع درمان در گروه دارونما بود که ممکن است به تشخیص‌کم عوارض مرتبط با درمان معمول منجر شده باشد.

نتیجه‌گیری نهایی:
در بیماران مبتلا به پلی‌میالژی روماتیکای عودکننده، درمان با سکوکینوماب به همراه کاهش تدریجی ۲۴ هفته‌ای گلوکوکورتیکوئید، کارایی برتر از نظر بهبودی پایدار و اثر صرفه‌جویی‌کننده معنی‌دار گلوکوکورتیکوئید نشان داد. این یافته‌ها از مهار اینترلوکین‑۱۷A با سکوکینوماب به‌عنوان یک گزینه درمانی مؤثر با اثر صرفه‌جویی‌کننده گلوکوکورتیکوئید در بیماران با پلی‌میالژی روماتیکای عودکننده اخیر حمایت می‌کند.