مرحله اول: شرح‌حال و معاینه فیزیکی
خانمی ۵۵ ساله با پیشینهٔ ابتلا به پرفشاری خون، دیابت نوع ۲، فیبرومیالژیا و آرتریت پسوریاتیک به بخش اورژانس مراجعه کرد. شکایت اصلی وی وجود تهوع، سبکی سر و دردهای شکمی مبهم از ۱۰ روز پیش بود که علائم درست یک روز پس از بازگشت از سفر ۳ هفته‌ای به پورتوریکو آغاز شده بود. طی دو روز پیش از مراجعه، تکلم نامفهوم (Slurred speech)، بی‌ثباتی در راه‌رفتن و افت هوشیاری و گیجی به تابلو اضافه شده بود.
طی هفتهٔ منتهی به بستری، بیمار ضعف عمومی شدید، یبوست، پرادراری (پلی‌اوری)، پرنوشی (پلی‌دیپسی)، تپش قلب و تشدید دردهای مزمن دوطرفه زانو را نیز ذکر می‌کرد. با این حال وی سابقه تب، لرز، سرفه، تنگی‌نفس، درد قفسه سینه، سوزش ادرار، اسهال یا بثورات جلدی نداشت.
- سوابق جراحی: آمپوتاسیون زیر زانوی راست به دلیل زخم پای دیابتی عفونی غیرقابل‌ترمیم (۸ ماه قبل)؛ کله‌سیستکتومی و هیسترکتومی کامل لاپاروسکوپیک با سالپنگواوفورکتومی دوطرفه (بیش از ۱۰ سال قبل).
- سوابق خانوادگی: دیابت شیرین در بستگان پدری و مادری؛ سرطان پستان در دو عمه.
- داروهای مصرفی: ایکسکینوماب (Ixekizumab؛ مهارکننده IL-17A جهت آرتریت پسوریاتیک)، دولوکستین، گاباپنتین، امپاگلیفلوزین، و انسولین دگلودک. بیمار هیچ‌گونه مکمل، دخانیات یا الکل مصرف نمی‌کرد.
معاینه فیزیکی: علائم حیاتی بدون تب؛ فشارخون ۸۱/۱۷۸ میلی‌متر جیوه؛ ضربان قلب ۹۰ در دقیقه؛ اشباع اکسیژن خون شریانی ۹۹٪ در هوای اتاق. مخاط دهان به شدت خشک بود. زردی صلبیه، لنفادنوپاتی گردنی، یا گواتر مشاهده نشد. سمع قلب، ریه و معاینه شکم نکته پاتولوژیک بارزی نداشت. استامپ پای راست فاقد هرگونه تندرنس یا ادم بود. بیمار خواب‌آلود بود اما با تحریک کلامی بیدار می‌شد؛ زمان، مکان و شخص را به‌رغم کاهش تمرکز تشخیص می‌داد و نقص عصبی کانونی، استریکسیس یا لرزش نداشت.
مرحله دوم: داده‌های آزمایشگاهی اولیه و بحران متابولیک
نتایج آزمایشگاهی اولیه نشان‌دهنده یک بحران انکولوژیک-متابولیک اورژانسی بود:
- کلسیم تام سرم: ۱۸٫۹ میلی‌گرم در دسی‌لیتر (دامنه نرمال: ۸٫۸ تا ۱۰٫۷) [معادل ۴٫۷۲ میلی‌مول در لیتر]
- فسفر سرم: ۵٫۱ میلی‌گرم در دسی‌لیتر (دامنه نرمال: ۲٫۴ تا ۴٫۳)
- کراتینین سرم: ۳٫۹۴ میلی‌گرم در دسی‌لیتر با eGFR برابر با ۱۳ میلی‌لیتر در دقیقه (در حالی که ۶ هفته قبل کراتینین نرمال و معادل ۰٫۹۲ بود).
- نیتروژن اوره خون (BUN): ۷۵ میلی‌گرم در دسی‌لیتر
- آلکالین فسفاتاز: ۱۵۲ واحد در لیتر (نرمال: ۳۵ تا ۱۳۰)
- هماتوکریت: ۳۱٪ (مشابه گذشته)؛ ایندکس‌های گلبولی به دلیل پدیده آگلوتیناسیون گلبول‌های قرمز قابل گزارش نبود.
سونوگرافی کلیه‌ها و رادیوگرافی قفسه سینه نکته پاتولوژیکی نشان نداد. ۲ لیتر سرم رینگر لاکتات بلافاصله انفوزیون شد.
مرحله سوم: ارزیابی موشکافانه علت هایپرکلسمی (PTH-Independent)
با توجه به سطح بحرانی هایپرکلسمی، آزمایش‌های تکمیلی غددی انجام گرفت:
- کلسیم یونیزه: ۹٫۱ میلی‌گرم در دسی‌لیتر (نرمال: ۴٫۵ تا ۵٫۳) — تأیید هایپرکلسمی شدید حقیقی.
- هورمون پاراتیروئید (PTH): ۹ پیکوگرم در میلی‌لیتر (نرمال: ۱۵ تا ۶۵) — اثبات هایپرکلسمی مستقل از پاراتیروئید (PTH-independent).
- متابولیت‌های ویتامین دی: فرم فعال ۱,۲۵-دی‌هیدروکسی ویتامین دی برابر با ۸ پیکوگرم بر میلی‌لیتر (نرمال: ۱۸ تا ۷۸) و ۲۵-هیدروکسی ویتامین دی ۹ نانوگرم در میلی‌لیتر (کمبود ویتامین دی).
- پپتید وابسته به پاراتیروئید (PTHrP): ۳٫۵ پیکومول در لیتر (نرمال: کمتر از ۴٫۲) — این یافته تئوری هایپرکلسمی هومورال بدخیمی (وابسته به ترشح اکتوپیک PTHrP) را رد کرد.
- سنجش زنجیره‌های سبک آزاد: زنجیره کپا ۱۱۶٫۲ میلی‌گرم در لیتر، لامبدا ۶۱٫۰، و نسبت کپا به لامبدا ۱٫۹۰ (نرمال: ۰٫۲۶ تا ۱٫۶۵). تیتر آگلوتینین سرد ۵۱۲ (نرمال کمتر از ۶۴).
مداخلات درمانی اضطراری:
با توجه به نارسایی حاد کلیه (eGFR=13)، مصرف بیس‌فسفونات‌های وریدی (مانند زولدرونیک اسید) به دلیل سمیت کلیوی شدید ممنوع بود. بیمار تحت هیدراتاسیون تهاجمی با نرمال سالین و فوروزماید وریدی قرار گرفت. برای کنترل سریع، کلسی‌تونین با دوز ۴ واحد به ازای هر کیلوگرم زیرجلدی هر ۱۲ ساعت تجویز شد (۴ دوز) و هم‌زمان آنتی‌بادی منوکلونال مهارکننده RANKL یعنی دنوزوماب (Denosumab) با دوز ۱۲۰ میلی‌گرم زیرجلدی تزریق گردید.
مرحله چهارم: تصویربرداری‌های پیشرفته و بیوپسی بافتی
- سی‌تی اسکن تنه: متعدد ضایعات لیتیک استخوانی و سوراخ‌سوراخ شونده (Punctate lytic lesions) در دنده‌ها، استرنوم، کتف، ستون مهره‌ها، فمور و استخوان‌های لگن مشاهده شد؛ بدون وجود توده اولیه ریوی یا لنفادنوپاتی بارز.
- سی‌تی اسکن شکم و لگن: ضایعات هایپودنس متعدد کبدی و یک ندول در غده فوق کلیوی راست.
- پت‌اسکن (PET-CT): جذب فوق‌العاده شدید ماده FDG در اسکلت محوری و اندام‌ها، کبد و آدرنال راست بدون توده مشخص اولیه.
- با وجود ضایعات لیتیک متعدد که در نگاه اول میلوم متعدد (Multiple Myeloma) را تداعی می‌کرد، درگیری کبد و آدرنال، بالا بودن فسفاتاز قلیایی و تیتر آگلوتینین سرد شک بالینی را به سوی لنفوم متمایل کرد.
بیوپسی هسته‌ای (Core Biopsy) استخوان خاصره راست تحت هدایت سی‌تی:
بررسی پاتولوژی و رنگ‌آمیزی H&E، ارتشاح منتشر سلول‌های لنفوئیدی بزرگ و غیرتیپیک با هسته‌های نامنظم و نوکلئول‌های برجسته را نشان داد. ایمونوهیستوشیمی (IHC) سلول‌ها را به‌طور یکدست برای مارکر CD20 مثبت نشان داد. مارکر تکثیر Ki-67 در بیش از ۹۰٪ سلول‌ها مثبت بود. همچنین مارکرهای PAX5، MUM1، BCL6 و BCL2 مثبت گزارش شدند؛ که تشخیص قطعی لنفوم سلول بزرگ B منتشره (DLBCL – Not Otherwise Specified) را اثبات نمود.
مرحله پنجم: بیوپسی کلیه، سیر بالینی و درمان اختصاصی
با کاهش کلسیم خون، علائم گیجی و خواب‌آلودگی بیمار در روز پنجم بستری به‌طور کامل برطرف شد. هایپوکلسمی گذرا به دنبال اثر دنوزوماب ایجاد شد که با کلسیتریول و کلسیم خوراکی اصلاح گردید. با وجود برطرف شدن هایپرکلسمی، کراتینین در محدوده ۱٫۹ میلی‌گرم در دسی‌لیتر ثابت ماند.
بیوپسی کلیه:
گلومرولواسکلروز ندولار دیابتی همراه با ارتشاح شدید و متراکم بینابینی سلول‌های بدخیم لنفوم B (CD20 مثبت) را آشکار ساخت که موید تهاجم بافتی مستقیم لنفوم به پارانشیم کلیه بود.
پروتکل شیمی‌درمانی:
با در نظر گرفتن درگیری خارج گرهی (Extranodal) و وضعیت پرخطر بیمار، رژیم درمانی نوین شامل کونژوگه دارویی-آنتی‌بادی ضد CD79b:
Pola-R-CHP\text{Pola-R-CHP}Pola-R-CHP
(پولاتوزوماب ودوتین، ریتوکسیماب، سیکلوفسفامید، دوکسوروبیسین و پردنیزون) با قصد علاج قطعی (Curative intent) آغاز شد.
پیامد نهایی بیمار:
پس از ۶ دوره درمان، عملکرد کلیوی بیمار بهبود یافته و سطح کراتینین به ۱٫۱ میلی‌گرم در دسی‌لیتر بازگشت. در پیگیری ۶ ماهه، سطح کلسیم بیمار در محدوده نرمال تثبیت شد و بیماری وارد بهبودی کامل گردید.
نکات برجسته آموزشی و پیام بالینی برای پزشکان
- مدیریت هایپرکلسمی شدید در نارسایی کلیه: در بیمارانی که با آسیب حاد کلیوی و GFR زیر ۳۰ تا ۳۵ مراجعه می‌کنند، بیس‌فسفونات‌ها کنترااندیکه هستند؛ در این موقعیت، دنوزوماب (Denosumab) داروی انتخابی و نجات‌بخش برای مهار پایدار بازجذب استخوانی است و همراهی آن با کلسی‌تونین اثر درمانی سریع در ۲۴ تا ۴۸ ساعت نخست را تضمین می‌کند.
- لنفوم بدون غده لنفاوی (Extranodal DLBCL): نزدیک به یک‌سوم موارد DLBCL در بدو تظاهر بدون لنفادنوپاتی محیطی یا مدیاستینال بوده و در ارگان‌های خارج گرهی (استخوان، کبد، آدرنال و کلیه) ظاهر می‌شوند.
- مکانیسم‌های متغیر هایپرکلسمی در لنفوم: اگرچه کلاسیک‌ترین فرضیه در هایپرکلسمی لنفوم تولید کلسیتریول در نظر گرفته می‌شود، اما در اکثریت این بیماران پدیده استئولیز موضعی ناشی از سیتوکین‌ها (نظیر RANKL و TNF) علت اصلی آزادسازی کلسیم از استخوان‌هاست.
مقاله اصلی:
عنصری نابجا؛ تشخیص هایپرکلسمی شدید ناشی از لنفوم منتشره سلول بزرگ B
