سلامت قلب و عروق در طول زندگی برای افراد مبتلا به سرطان پستان: یک مرور نظام‌مند

سرطان پستان (BC) شایع‌ترین بدخیمی تشخیص داده شده در زنان است که در سال ۲۰۲۴ در ایالات متحده، ۱۵.۵٪ از کل موارد جدید سرطان و ۶.۹٪ از کل مرگ‌های ناشی از سرطان را تشکیل می‌دهد. اگرچه سرطان پستان در زنان یائسه شایع‌تر است (۶۹٪)، تقریباً یک‌سوم موارد در زنان پیش‌ازیائسه رخ می‌دهد. در ایالات متحده، بروز سرطان پستان در زنان زیر ۵۰ سال سالانه ۱.۱٪ و در زنان ۵۰ سال و بالاتر ۰.۵٪ افزایش یافته است. هم‌زمان، نرخ بقای ۵ ساله از ۷۵٪ در اواسط دهه ۱۹۷۰ به ۹۱٪ در سال ۲۰۲۴ افزایش یافته و بازماندگان در طیف سنی از بالای ۶۵ سال (تقریباً دو-سوم بازماندگان، حدود ۲.۷ میلیون زن) تا زیر ۵۰ سال (۶٪ بازماندگان) متغیر هستند.

درمان سرطان پستان در طول زمان به طور قابل‌توجهی تکامل یافته است (شکل ۱) و این درمان‌ها دارای عوارض جانبی قلبی-عروقی (CV) کوتاه‌مدت و بلندمدت متفاوتی هستند (جدول ۱). سمیت قلبی-عروقی اغلب در چارچوب اختلال عملکرد قلبی ناشی از درمان سرطان (CTRCD) در نظر گرفته می‌شود که می‌تواند از ناهنجاری‌های بدون علامت در بیومارکرها و عملکرد قلبی تا نارسایی آشکار قلبی (HF) متغیر باشد. با این حال، سایر عوارض سمی از جمله طولانی‌شدن فاصله QTc، فشارخون بالا، ناهنجاری‌های کاردیومتابولیک و میوکاردیت نیز رخ می‌دهند.

شواهد نوظهور نشان می‌دهد که عوامل خطر مشترکی مانند دیابت، چاقی، مصرف دخانیات و الکل، و پاتوفیزیولوژی مشترکی بین بیماری‌های قلبی-عروقی (CVD) و سرطان پستان وجود دارد. سلامت قلبی-عروقی پیش‌موجود بر تصمیمات درمان سرطان تأثیر می‌گذارد و بر پیامدهای سرطان اثر می‌گذارد. با افزایش تعداد بازماندگان سرطان پستان، پیشگیری و مدیریت بیماری‌های قلبی-عروقی به طور فزاینده‌ای مهم می‌شود.

این مرور برای متخصصین قلب و عروق که از افراد در معرض خطر هر دو بیماری CVD و سرطان پستان مراقبت می‌کنند، بیمارانی که تحت درمان فعال برای سرطان پستان هستند و بازماندگانی که در معرض خطر CVD یا مبتلا به آن هستند (که تا حدی مرتبط با درمان‌های سرطان پستان است)، تهیه شده است.

بیماری قلبی-عروقی پیش‌موجود و خطر بدخیمی: کاردیو-انکولوژی معکوس

سلامت ضعیف قلبی-عروقی با خطر بالاتر سرطان مرتبط است (کاردیو-انکولوژی معکوس)، که نشان‌دهنده مسیرهای مشترک است. مطالعات اپیدمیولوژیک بزرگ به طور مداوم بروز بالاتر بدخیمی را در میان افراد مبتلا به CVD شناخته شده نشان داده‌اند. CVD زودرس با تقریباً ۴ برابر افزایش خطر سرطان پستان همراه بوده و CVD حادثه‌شونده با افزایش خطر عود و مرگ و میر کلی بدتر در بیماران مبتلا به سرطان پستان مرتبط است. مدل‌های پیش‌بالینی از این یافته‌ها حمایت می‌کنند. مدل‌های موشی از اختلال عملکرد بطن چپ (LV) و انفارکتوس میوکارد، نرخ افزایش یافته بدخیمی را نشان داده‌اند. مدل‌های سلولی تغییرات در مسیرهای سلولی پس از انفارکتوس میوکارد را شناسایی کرده‌اند که باعث تومورزایی می‌شوند. درک بهتر مسیرهای بین CVD و سرطان پستان می‌تواند پیامدهای هر دو بیماری را بهبود بخشد.

مروری بر درمان سرطان پستان

از سال ۲۰۲۰، بیش از ۱۰ درمان جدید برای سرطان پستان توسط سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) تأیید شده است (شکل ۱). سرطان پستان در مراحل اولیه (مرحله ۱ تا ۳) معمولاً با هدف درمان قطعی با استفاده از ترکیبی از جراحی، درمان سیستمیک و برای بیش از ۵۰٪ بیماران، رادیوتراپی درمان می‌شود. سرطان پستان متاستاتیک (مرحله ۴ یا عود دوربرد) تقریباً همیشه غیرقابل درمان است و با درمان‌های سیستمیک برای کاهش سرعت پیشرفت و تسکین علائم مدیریت می‌شود. پیشرفت بیماری در سرطان پستان متاستاتیک اجتناب‌ناپذیر است و اغلب نیاز به تغییرات متعدد درمانی دارد.

زیرگروه تومور سرطان پستان برای انتخاب درمان بسیار مهم است. برای تومورهای گیرنده استروژن (ER) مثبت و/یا گیرنده پروژسترون (PR) مثبت، شیمی‌درمانی همیشه ضروری نیست زیرا درمان اندوکرین (ET) با یا بدون درمان هدفمند ممکن است کافی باشد. برای سرطان‌های ERBB2 (که قبلاً HER2 نامیده می‌شد) مثبت، درمان هدفمند ERBB2 در ترکیب با شیمی‌درمانی در هر دو مرحله اولیه و متاستاتیک استفاده می‌شود. سرطان‌های سه‌گانه منفی (ER، PR و ERBB2 منفی) معمولاً با شیمی‌درمانی سیستمیک درمان می‌شوند. از سال ۲۰۲۱، پمبرولیزوماب، یک مهارکننده نقطه بازرسی ایمنی (ICI)، همراه با شیمی‌درمانی مبتنی بر تاکسان یا پلاتین برای سرطان پستان متاستاتیک که لیگاند مرگ برنامه‌ریزی شده-۱ را بیان می‌کند، استفاده می‌شود.

شیمی‌درمانی برای سرطان پستان در مراحل اولیه اغلب در نئوادجوانت (قبل از عمل) تجویز می‌شود، به ویژه برای بیماری ER منفی و/یا ERBB2 مثبت. برای بیماری سه‌گانه منفی، این معمولاً شامل یک آنتراسایکلین است. شیمی‌درمانی ادجوانت (بعد از عمل) می‌تواند به جای یا علاوه بر شیمی‌درمانی نئوادجوانت تجویز شود اما احتمال کمتری دارد که شامل آنتراسایکلین‌ها باشد. از سال ۲۰۲۱، پمبرولیزوماب اغلب به شیمی‌درمانی نئوادجوانت مبتنی بر آنتراسایکلین برای سرطان پستان سه‌گانه منفی اضافه می‌شود تا نرخ پاسخ کامل پاتولوژیک را بهبود بخشد.

مروری بر درمان‌های کاردیوتوکسیک سرطان پستان

جدول ۱ اثرات سمی قلبی-عروقی مرتبط با درمان‌های رایج سرطان پستان را شرح می‌دهد. برخی از درمان‌های منتخب در زیر بحث می‌شوند.

آنتراسایکلین‌ها

مصرف آنتراسایکلین‌ها در ایالات متحده کاهش یافته است اما به دلیل دسترسی محدود به داروهای جدیدتر و گران‌تر، در جاهای دیگر رایج باقی مانده است. در محیط غیرمتاستاتیک، آنتراسایکلین‌ها معمولاً با دوز تجمعی معادل ۲۴۰ میلی‌گرم بر مترمربع دوکسوروبیسین تجویز می‌شوند که کمتر با CTRCD همراه است. در سرطان پستان متاستاتیک، آنتراسایکلین‌ها معمولاً به عنوان عوامل تکی در مراحل بعدی بیماری استفاده می‌شوند و دوزهای تجمعی ممکن است بیشتر باشد (به عنوان مثال، ۴۸۰ میلی‌گرم بر مترمربع دوکسوروبیسین) با نرخ‌های بالاتر CTRCD. مکانیسم‌های منجر به کاردیوتوکسیسیته آنتراسایکلین در جای دیگر مرور شده است، با عوامل خطر برای CTRCD ناشی از آنتراسایکلین در جدول ۱ ذکر شده است. آنتراسایکلین‌ها باعث CTRCD وابسته به دوز می‌شوند که شایع‌ترین حالت در سال اول پس از اتمام درمان یا به ندرت، سال‌ها بعد ظاهر می‌شود. مطالعات نشان داده‌اند که بهبودی نسبی و به ندرت کامل کسر جهشی بطن چپ (LVEF) ممکن است رخ دهد، به ویژه اگر CTRCD زودرس تشخیص داده شود و با درمان دارویی هدایت‌شونده توسط راهنما (GDMT) برای نارسایی قلبی درمان شود.

درمان هدفمند ERBB2

تراستوزوماب، یک آنتی‌بادی مونوکلونال انسانی شده، خطر عود را در سرطان پستان ERBB2 مثبت در مراحل اولیه کاهش می‌دهد و میانگین بقای کلی را در سرطان پستان متاستاتیک ERBB2 مثبت بیش از دو برابر می‌کند. کارآزمایی اولیه تراستوزوماب که هم‌زمان با آنتراسایکلین‌ها در سرطان پستان متاستاتیک تجویز شد، نرخ بالایی از اختلال عملکرد قلبی (۲۸٪) و نارسایی قلبی کلاس III یا IV نیویورک (۱۹٪) را نشان داد. در نتیجه، تراستوزوماب و سایر عوامل هدفمند ERBB2 دیگر به طور هم‌زمان تجویز نمی‌شوند، بلکه در صورت نیاز به آنتراسایکلین‌ها به صورت متوالی استفاده می‌شوند، که با خطر به طور قابل‌توجهی کمتر CTRCD همراه است. عوامل خطر برای CTRCD مرتبط با درمان ERBB2 در جدول ۱ ذکر شده است.

درمان اندوکرین (هورمونی)

ET در بیماران مبتلا به سرطان پستان ER مثبت اثربخشی ثابت شده دارد و برای دوره‌های طولانی ۵ تا ۱۰ سال استفاده می‌شود. ET یا با تداخل در سیگنال‌دهی ER (مدولاتورهای انتخابی ER [SERMs] یا تخریب‌کننده‌های انتخابی ER [SERDs]) عمل می‌کند یا از تولید استروژن جلوگیری می‌کند (مهارکننده‌های آروماتاز [AIs]). گزینه‌های ET برای بیماران پیش‌ازیائسه با سرطان پستان مرحله اولیه شامل AI با سرکوب عملکرد تخمدان یا تاموکسیفن (SERM) با یا بدون سرکوب عملکرد تخمدان است. برای بیماران یائسه، AIs درمان ادجوانت ارجح ET هستند. SERDs و SERMs معمولاً پس از شکست درمان با AI استفاده می‌شوند.

ET با تغییرات نامطلوب در فشار خون، پروفایل لیپیدی، وزن، چاقی و ترکیب بدن همراه بوده است. ET، به ویژه تاموکسیفن، ممکن است خطر دیابت نوع ۲ را تا حدی به دلیل افزایش وزن افزایش دهد. با این حال، چاقی که یک عامل خطر برای هر دو سرطان پستان و دیابت نوع ۲ است، ممکن است این ارتباط را مخدوش کند. داده‌های مربوط به خطر CVD مرتبط با AI ترکیبی است. برخی مطالعات افزایش خطر را نشان داده‌اند، به ویژه پس از استفاده طولانی‌مدت (بیش از ۴ سال)، در حالی که برخی دیگر افزایش خطر CVD بالینی یا زیربالینی آترواسکلروتیک را نشان نداده‌اند. تاموکسیفن با کاهش خطر CVD همراه بوده است. بنابراین، خطر بالاتر مشاهده شده با AIs در مقایسه با تاموکسیفن ممکن است منعکس‌کننده اثر محافظتی تاموکسیفن باشد تا آسیب ناشی از AIs. اگرچه داده‌های مربوط به خطر CV با AIs قطعی نیست، راهنمای ۲۰۲۲ انجمن قلب اروپا (ESC) نظارت سالانه بر فشار خون و پروفایل لیپیدی را برای کاهش خطر CV در این بیماران توصیه می‌کند.

سرکوب عملکرد تخمدان را می‌توان با داروها، اووفورکتومی دوطرفه یا رادیوتراپی دوطرفه تخمدان به دست آورد. چندین کارآزمایی نشان داده‌اند که افزودن سرکوب عملکرد تخمدان به ET، بقای بدون بیماری و بقای کلی را در بیماران پیش‌ازیائسه با سرطان پستان ER مثبت و PR مثبت بهبود می‌بخشد، که مزایای آن در پیگیری طولانی‌مدت دیده شده است. اووفورکتومی دوطرفه یا رادیوتراپی تخمدان منجر به یائسگی زودرس دائمی در بیماران پیش‌ازیائسه می‌شود. یائسگی زودرس طبیعی و جراحی خطر CVD آینده را افزایش می‌دهد و بنابراین در راهنماهای اخیر به عنوان یک افزایش‌دهنده خطر برای CVD در نظر گرفته شده است. مطالعه CROWN یک مطالعه همگروهی آینده‌نگر چندمرکزی در حال انجام است که اثرات سمی CV را با استفاده از AI و سرکوب عملکرد تخمدان در زنان پیش‌ازیائسه با سرطان پستان با گیرنده هورمونی مثبت ارزیابی می‌کند.

درمان‌های هدفمند

مهارکننده‌های سیکلین-وابسته به کیناز ۴/۶ (مانند ریبوسیکلیب و آبماسیکلیب) به عنوان درمان ادجوانت در ترکیب با ET برای سرطان پستان مرحله اولیه با خطر بالا تأیید شده‌اند. به ویژه، ریبوسیکلیب دارای خطر ۳ تا ۶ درصدی افزایش فاصله QTc است که نیاز به مانیتورینگ فاصله QTc قبل و ۲ هفته پس از شروع این دارو و با تنظیمات افزایش دوز و/یا زمانی که سایر داروهای طولانی‌کننده فاصله QTc اضافه می‌شوند، دارد. برای بیماران مبتلا به بیماری متاستاتیک، سایر درمان‌های هدفمند از جمله مهارکننده‌های فسفاتیدیل‌اینوزیتول ۳-کیناز (مانند آلپلیسیب و ایناوولسیب)، مهارکننده‌های AKT (کاپیواسرتیب) و مهارکننده‌های هدف مکانیکی راپامایسین (اورولیموس) بر اساس ژنومیک تومور با ET ترکیب می‌شوند. جزئیات بیشتر در مورد اثرات سمی CV شناخته شده این عوامل در جدول ۱ ذکر شده است.

ایمونوتراپی

به دنبال کارآزمایی مهم KEYNOTE-522، مهارکننده‌های نقطه بازرسی ایمنی در ترکیب با شیمی‌درمانی به تازگی برای سرطان پستان سه‌گانه منفی تأیید شدند. اثرات سمی CV مرتبط با ICIs در جای دیگر مرور شده و در جدول ۱ خلاصه شده است. میوکاردیت مرتبط با ICI یک عارضه نادر (بروز کمتر از ۱٪) اما بالقوه کشنده با نرخ کشندگی تا ۲۵ تا ۵۰٪ است. ICIs همچنین با پریکاردیت، واسکولیت و کاردیومیوپاتی تاکوتسوبو مرتبط هستند. آن‌ها ممکن است از طریق فعال‌سازی مسیرهای التهابی، آترواسکلروز را تسریع کنند، اما تأثیر بالینی این موضوع همچنان نامشخص است.

رادیوتراپی

رادیوتراپی پستان و قفسه سینه خطر عود موضعی را کاهش می‌دهد، اما قرار گرفتن قلب در معرض تشعشع با افزایش خطر حوادث CV همراه است. با این حال، تکنیک‌های مدرن رادیوتراپی برای سرطان پستان به طور قابل‌توجهی برای به حداقل رساندن قرار گرفتن قلب در معرض تشعشع پیشرفت کرده‌اند، همانطور که بعداً بحث می‌شود.

استراتژی‌های قلبی-محافظتی در بیماران مبتلا به سرطان پستان

بیشتر تحقیقات در مورد محافظت از قلب بر اثرات سمی قلبی آنتراسایکلین متمرکز شده است. استراتژی‌های قلبی-محافظتی که در زیر توضیح داده شده‌اند، دارای سطوح مختلفی از شواهد برای حمایت از استفاده از آن‌ها هستند و این باید هنگام تصمیم‌گیری برای استفاده از آن‌ها در عمل بالینی مد نظر قرار گیرد.

تجویز آنتراسایکلین و دکس رازوکسان

از آنجایی که آنتراسایکلین‌ها اثرات سمی قلبی وابسته به دوز را نشان می‌دهند، محدود کردن دوز آن‌ها می‌تواند اثرات سمی قلبی را به ویژه در بیماران با خطر CV بالا کاهش دهد. انفوزیون مداوم و دوکسوروبیسین لیپوزومال ممکن است اثرات سمی قلبی را بدون تأثیر بر پیامدهای سرطان کاهش دهند. دوکسوروبیسین لیپوزومال، که در یک دولایه فسفولیپیدی محصور شده است، انتشار به بافت‌های سالم را محدود می‌کند و در عین حال نفوذ سلولی به بافت را حفظ می‌کند.

دکس رازوکسان با جلوگیری از تولید رادیکال‌های آزاد ناشی از اکسیژن و مهار برهمکنش آنتراسایکلین‌ها با توپوایزومراز IIβ، اثرات سمی قلبی آنتراسایکلین را کاهش می‌دهد. بیشتر مطالعات در مورد دکس رازوکسان به عنوان یک عامل قلبی-محافظ از تحقیقات سرطان کودکان می‌آید، جایی که هم‌زمان با آنتراسایکلین‌ها از ابتدای درمان تجویز شد و برای دوزهای ۲۵۰ میلی‌گرم بر مترمربع یا بیشتر مؤثر نشان داده شد. در یک متاآنالیز، دکس رازوکسان به طور قابل‌توجهی خطر HF بالینی و حوادث قلبی را بدون به خطر انداختن پیامدهای سرطان کاهش داد. در سرطان پستان پیشرفته، دکس رازوکسان زمانی که پس از دوز تجمعی ۳۰۰ میلی‌گرم بر مترمربع آنتراسایکلین شروع شد، همچنان قلبی-محافظ بود. در نتیجه، دکس رازوکسان در حال حاضر در ایالات متحده برای بیمارانی که حداقل ۳۰۰ میلی‌گرم بر مترمربع آنتراسایکلین دریافت می‌کنند، تأیید شده است، اما استفاده از آن در درمان سرطان پستان نسبتاً نادر است. این تا حدی به این دلیل است که انکولوژیست‌ها در مورد اینکه چه دوز کلی آنتراسایکلین در هنگام درمان بدون هدف درمانی (زیرا ممکن است درمان در زمان پیشرفت بیماری به یک داروی غیرآنتراسایکلین تغییر یابد) تجویز خواهد شد، مطمئن نیستند. دوکسوروبیسین لیپوزومال اغلب به همین دلیل در این شرایط استفاده می‌شود.

راهنمای کاردیو-انکولوژی ESC ۲۰۲۲ یک توصیه کلاس IIa، سطح شواهد B را برای استفاده از دوکسوروبیسین لیپوزومال یا دکس رازوکسان در بیماران با خطر بالای اثرات سمی قلبی و یک توصیه کلاس IIb، سطح شواهد C را برای بیماران با اختلال سیستولیک قبلی که نیاز به درمان با آنتراسایکلین دارند، ارائه می‌دهد. تا جایی که ما می‌دانیم، هیچ مطالعه‌ای به طور مستقیم اثرات قلبی-محافظتی دکس رازوکسان و دوکسوروبیسین لیپوزومال را مقایسه نکرده است. در عمل، دکس رازوکسان برای بسیاری از بیماران کودکان و برای بزرگسالانی که قبلاً دوز تجمعی بالایی از آنتراسایکلین استاندارد دریافت کرده‌اند، ترجیح داده می‌شود.

محاصره نوروهورمونی و استاتین‌ها

مطالعات ارزیابی‌کننده استاتین پیشگیرانه یا محاصره نوروهورمونی نتایج متفاوتی را نشان داده‌اند (جدول ۲). کارآزمایی STOP-CA که بیماران مبتلا به لنفوم را که آنتراسایکلین با دوز بالاتر دریافت می‌کردند (میانگین دوز، ۳۰۰ میلی‌گرم بر مترمربع) ثبت نام کرد، نشان داد که استاتین‌های پیشگیرانه ممکن است اثرات سمی قلبی را در بیماران دریافت‌کننده آنتراسایکلین کاهش دهند، اما نتایج مطالعات در بیماران مبتلا به سرطان پستان با مواجهه کمتر با آنتراسایکلین خنثی بوده است. متاآنالیزها نشان‌دهنده مزیت بالقوه هستند، اما ناهمگونی قابل‌توجه، نتیجه‌گیری روشن را محدود می‌کند.

به طور مشابه، بر اساس داده‌های متناقض، راهنمای قلب و عروق ESC ۲۰۲۲ یک توصیه کلاس IIa، سطح شواهد B را برای محاصره نوروهورمونی پیشگیرانه در بیمارانی که آنتراسایکلین یا درمان‌های ضد ERBB2 دریافت می‌کنند و در معرض خطر بالا یا بسیار بالای ابتلا به HF هستند، ارائه می‌دهد. برای بیمارانی که سایر درمان‌های هدفمند سرطان را دریافت می‌کنند که ممکن است باعث HF شوند و در معرض خطر بالا یا بسیار بالای HF هستند، راهنمای کاردیو-انکولوژی ESC ۲۰۲۲ یک توصیه کلاس IIa، سطح شواهد C را برای محاصره نوروهورمونی پیشگیرانه ارائه می‌دهد. این راهنما یک توصیه کلاس IIa، سطح شواهد B را برای استاتین‌ها در بیماران با خطر بالا یا بسیار بالای اثرات سمی قلبی ارائه می‌دهد. با این حال، راهنمای ۲۰۲۲ کالج قلب و عروق آمریکا/انجمن قلب آمریکا/انجمن نارسایی قلبی آمریکا نتیجه‌گیری می‌کند که محاصره نوروهورمونی پیشگیرانه در بیماران پرخطر دارای مزیت نامشخص است و به آن یک توصیه کلاس IIb، سطح شواهد B-R می‌دهد. با این وجود، همه بیماران باید از نظر عوامل خطر CV یا CVD غربالگری شوند و در صورت نیاز بالینی، درمان با استاتین‌ها یا محاصره نوروهورمونی آغاز شود.

استراتژی‌های تحویل رادیوتراپی برای محدود کردن مواجهه قلبی در سرطان پستان

پیشرفت‌های رادیوتراپی باعث صرفه‌جویی قلبی برای کاهش اثرات سمی قلبی ناشی از تشعشع شده است. رادیوتراپی در طول حبس نفس در دم عمیق، که قلب را به طور فیزیکی از میدان درمان دور می‌کند، به طور قابل‌توجهی بیشترین تأثیر را بر کاهش مواجهه قلبی داشته است. به‌روزرسانی‌های اخیر راهنما، استفاده از رادیوتراپی جزئی پستان را در بیماران با سرطان پستان مرحله اولیه که بالای ۴۰ سال دارند، گسترش داده است، زیرا این تکنیک اندازه میدان تشعشع را کاهش می‌دهد و در نتیجه خطر قلبی را بیشتر کاهش می‌دهد. رادیوتراپی پروتونی، برخلاف رادیوتراپی فوتونی که بیشتر استفاده می‌شود، به دلیل خواص فیزیکی آن که نفوذ به بافت را محدود می‌کند، پتانسیل قابل‌توجهی برای کاهش مواجهه قلبی ارائه می‌دهد. مطالعات دزیمتری به طور مداوم کاهش ۵ تا ۱۰ برابری دوز به قلب، شریان نزولی قدامی چپ و بطن را با رادیوتراپی پروتونی نشان می‌دهند. کارآزمایی بالینی تصادفی‌سازی شده اخیراً تکمیل شده RadComp داده‌هایی را در مورد اثربخشی رادیوتراپی پروتونی در مقابل فوتونی در کاهش حوادث عمده CV ارائه خواهد داد. با این حال، رادیوتراپی پروتونی به طور گسترده در دسترس نیست و با هزینه‌های بالاتر محدود شده است.

ورزش

اهمیت فزاینده‌ای برای ورزش، از جمله تمرینات هوازی و مقاومتی، در طول درمان سرطان پستان برای بهبود پیامدهای طولانی‌مدت وجود دارد، اما تأثیر آن بر حفظ عملکرد LV متفاوت است. اگرچه تأثیر ورزش بر پیشگیری از اثرات سمی قلبی در سرطان پستان نامشخص است، راهنمای کاردیو-انکولوژی ESC ۲۰۲۲ حداقل ۱۵۰ دقیقه در هفته ورزش متوسط را برای بیماران تحت درمان سرطان توصیه می‌کند.

ورزش همچنین برای بهبود پیامدها پس از درمان سرطان مهم است. در بازماندگان سرطان پستان، آمادگی قلبی-تنفسی به طور قابل‌توجهی پس از درمان سرطان به سطوح پیش‌بینی شده برای زنان سالم و کم‌تحرک که ۲۰ تا ۳۰ سال از سن تقویمی بیمار بزرگتر هستند، کاهش می‌یابد. این کاهش ممکن است بهبود یابد اما معمولاً به سطوح قبل از درمان باز نمی‌گردد. افزایش فعالیت بدنی با کاهش پله‌ای در بروز حوادث CV در زنان با سرطان پستان غیرمتاستاتیک و GLS بالاتر در بازماندگان سرطان پستان همراه است. اینکه آیا بقای بدون بیماری و بقای کلی بهبودیافته با ورزش ساختاریافته در بیماران مبتلا به سرطان کولون در بیماران مبتلا به سرطان پستان نیز تکرار خواهد شد، باید مشخص شود.

پیشگیری و درمان CVD برای بیماران با سابقه سرطان پستان

ارزیابی CV قبل، حین و پس از درمان سرطان پستان ضروری است (شکل ۲). توصیه‌ها در مورد نوع و فراوانی تست‌های CV بین راهنماهای تعیین‌شده متفاوت است (جدول ۳). اصول کلی راهنما در زیر بحث می‌شوند و راهنماهای خاص در صورت لزوم ذکر شده‌اند.

ارزیابی قبل از شروع درمان سرطان

بیماران باید از نظر عوامل خطر سنتی CV و CVD موجود غربالگری شوند و سلامت CV باید قبل از شروع درمان‌های بالقوه کاردیوتوکسیک بهینه شود. الکتروکاردیوگرام پایه و ارزیابی عملکرد قلبی (از طریق اکوکاردیوگرافی ترانس توراسیک ترجیحاً با GLS، تصویربرداری رزونانس مغناطیسی قلبی یا تصویربرداری هسته‌ای با گیتینگ چندگانه) ممکن است به ویژه در بیماران منتخب با CVD شناخته شده یا آنهایی که درمان‌هایی با پتانسیل CTRCD دریافت می‌کنند، مفید باشد.

چندین ابزار ارزیابی خطر برای پیش‌بینی اثرات سمی قلبی ساخته شده است. امتیاز HFA-ICOS بیماران را به دسته‌های خطر کم، متوسط، بالا و بسیار بالا برای ابتلا به CTRCD طبقه‌بندی می‌کند و در بیماران مبتلا به سرطان پستان که با آنتراسایکلین‌ها و تراستوزوماب درمان شده‌اند، تأیید شده است. امتیاز خطر CHEMORADIAT که برای پیش‌بینی حوادث عمده CV طولانی‌مدت در بازماندگان سرطان پستان طراحی شده است، دقت پیش‌بینی قوی را در ۷ سال پس از تشخیص نشان می‌دهد. این امتیازات خطر امکان مدیریت شخصی‌سازی شده و تصمیم‌گیری آگاهانه را در مورد انتخاب درمان سرطان با متعادل کردن درمان سرطان با خطر CV و تصمیم‌گیری در مورد استراتژی‌های پیشگیرانه و نظارتی، از جمله اینکه کدام بیماران برای ارجاع به کاردیو-انکولوژی مناسب هستند، فراهم می‌کنند.

نقش اندازه‌گیری بیومارکر قلبی پایه برای کمک به طبقه‌بندی خطر بحث‌برانگیز است و توصیه‌های راهنما متفاوت است (جدول ۳). مطالعات آینده‌نگر کوچک افزایش سطح تروپونین با حساسیت بالا را در طول درمان با آنتراسایکلین و افزایش خطر اثرات سمی قلبی ناشی از تراستوزوماب یا تراستوزوماب به علاوه آنتراسایکلین را در کسانی که در طول درمان افزایش تروپونین I داشتند، نشان دادند. در یک مطالعه اخیر، محاصره نوروهورمونی در افراد پرخطر که به عنوان افزایش سطح تروپونین I در طول درمان با آنتراسایکلین تعریف شده بودند، محافظت قلبی نداشت. علاوه بر این، میزان کاهش LVEF در بیماران پرخطر مشابه بیماران کم‌خطر بود که سطوح تروپونین I پایین‌تری داشتند، که کاربرد سطح تروپونین I را در طبقه‌بندی خطر زیر سوال می‌برد. سطوح NT-proBNP با اثرات سمی قلبی مرتبط نبوده است. تا جایی که ما می‌دانیم، هیچ مطالعه‌ای در مورد بیومارکرها برای طبقه‌بندی خطر تظاهرات بالینی دیرهنگام (یعنی سال‌ها پس از اتمام درمان) CTRCD وجود نداشته است.

پایش اثرات سمی قلبی در طول درمان سرطان

پایش اثرات سمی قلبی در طول درمان سرطان باید بر اساس CVD موجود، خطر ابتلا به CVD جدید یا بدتر شدن CVD و درمان دریافتی، شخصی‌سازی شود.

برای افرادی که در معرض خطر بالا یا بسیار بالای ابتلا به CTRCD در نظر گرفته می‌شوند، می‌توان درمان پیشگیرانه با محاصره نوروهورمونی یا استاتین‌ها را در نظر گرفت و مطالعات اخیر سعی در تعیین مزایای شروع درمان هدایت‌شده توسط GLS یا بیومارکر داشته‌اند. کارآزمایی SUCCOUR هیچ تفاوتی در LVEF اکوکاردیوگرافی ۳ ساله بین استراتژی‌های هدایت‌شده توسط GLS و LVEF و همچنین تفاوت قابل‌توجهی در بروز CTRCD پیدا نکرد. در مقابل، کارآزمایی SUCCOUR MRI بیمارانی را که دچار کاهش GLS بدون تغییرات متناظر در LVEF شده بودند، به طور تصادفی به محاصره نوروهورمونی یا مراقبت معمول اختصاص داد و حفظ بهتر LVEF را در MRI در ۱۲ ماه با محاصره نوروهورمونی نشان داد. چندین مطالعه نتوانسته‌اند مزیت قطعی شروع درمان هدایت‌شده توسط بیومارکر را نشان دهند. اکثر کارآزمایی‌ها بیماران را بدون توجه به خطر CTRCD ثبت نام کرده‌اند و ممکن است مزیت بالقوه را در بیماران پرخطر کمرنگ کرده باشند.

اگر افراد دچار علائم یا نشانه‌های اختلال عملکرد قلبی شوند، باید تست‌های تشخیصی برای ارزیابی عملکرد سیستولیک LV و بیومارکرهای سرمی انجام شود. مزیت نامشخصی برای تنظیم درمان سرطان بر اساس اندازه‌گیری‌های GLS وجود دارد و در حال حاضر توصیه نمی‌شود. تصمیمات در مورد ادامه یا قطع درمان سرطان بر اساس تغییرات LVEF باید با بحث چندتخصصی و با متعادل کردن وسعت بدخیمی با خطر جبران خسارت قلبی بیشتر، شخصی‌سازی شود.

کاردیوتوکسیسیته مجاز (Permissive Cardiotoxicity)

با توجه به پیامدهای بدتر سرطان زمانی که درمان‌های سرطان زودرس قطع یا مختل می‌شوند، علاقه فزاینده‌ای به کاردیوتوکسیسیته مجاز وجود دارد. این مفهوم که عمدتاً با تراستوزوماب مطالعه شده است، نشان می‌دهد که استفاده مداوم از درمان‌های بالقوه کاردیوتوکسیک در بیماران با اثرات سمی قلبی خفیف و بدون علامت (LVEF ۴۰ تا ۴۹٪) امکان‌پذیر است. کارآزمایی SAFE-HEaRt بیماران مبتلا به سرطان پستان ERBB2 مثبت مرحله I تا IV را که دارای LVEF کاهش یافته خفیف و بدون علامت (۴۰ تا ۴۹٪) بودند، ثبت نام کرد. در همه آن‌ها، محاصره نوروهورمونی قبل از درمان ضد ERBB2 برنامه‌ریزی شده آغاز شد. پیامد اولیه یعنی اتمام درمان ضد ERBB2 برنامه‌ریزی شده در ۹۰٪ از افراد بدون بدتر شدن قابل‌توجه اختلال عملکرد LV یا HF علامت‌دار محقق شد. این یافته‌ها به پیگیری طولانی‌مدت نیز تعمیم یافت. کارآزمایی SCHOLAR I بیماران دریافت‌کننده تراستوزوماب با شواهدی از آسیب میوکارد را ثبت نام کرد که به عنوان LVEF ۴۰ تا ۵۴٪ یا با کاهش حداقل ۱۵٪ از سطح پایه تعریف شده بود. بیماران درمان با مهارکننده‌های آنزیم مبدل آنژیوتانسین و/یا مسدودکننده‌های بتا را آغاز کردند و از نزدیک پیگیری شدند. در میان بیماران ثبت نام شده، ۹۰٪ درمان تراستوزوماب را کامل کردند و ۱۰٪ اثرات سمی قلبی محدودکننده دوز را تجربه کردند (LVEF کمتر از ۴۰٪).

هر دو کارآزمایی SAFE-HEaRt و SCHOLAR I کوچک، برچسب‌باز و تک‌بازویی بودند، بنابراین قدرت نتیجه‌گیری آن‌ها را محدود می‌کند. کارآزمایی بزرگتر SCHOLAR-2 در حال حاضر در حال انجام است. علاوه بر این، در حالی که کاردیوتوکسیسیته مجاز پتانسیل دارد، نیاز به نظارت دقیق و مشارکت یک تیم کاردیو-انکولوژی چندتخصصی دارد.

نظارت طولانی‌مدت و بقای پس از سرطان

پیش‌بینی می‌شود که تا سال ۲۰۳۰، نزدیک به ۵ میلیون بازمانده سرطان پستان در ایالات متحده وجود داشته باشد که نسبت فزاینده‌ای از آن‌ها با بیماری متاستاتیک زندگی می‌کنند و همه به مراقبت‌های چندتخصصی بقا نیاز دارند. این بیماران در معرض خطر CV طولانی‌مدت یا از درمان ادجوانت پس از اتمام درمان (یعنی ET ادجوانت به مدت ۵ تا ۱۰ سال) یا CTRCD هستند که می‌تواند دهه‌ها پس از اتمام درمان رخ دهد. در حالی که نظارت طولانی‌مدت پس از درمان برای اثرات نامطلوب CV برای بیماران مبتلا به سرطان پستان توصیه می‌شود، علاقه به شناسایی بیمارانی که کاهش نظارت قلبی برای آن‌ها مناسب است، وجود دارد. کسانی که با سرطان متاستاتیک زندگی می‌کنند ممکن است درمان‌های ضد ERBB2 را برای سال‌های متمادی (گاهی دهه‌ها) دریافت کنند، در این صورت ممکن است کاهش نظارت برای به حداقل رساندن هزینه و بار بر بیماران در نظر گرفته شود. اگر در طول ۱ تا ۲ سال اول درمان ضد ERBB2، هیچ نشانه‌ای از اختلال قلبی در نظارت هر ۳ ماه یکبار LVEF وجود نداشته باشد، خطر ایجاد ناهنجاری‌های اکوکاردیوگرافی قابل‌توجه بالینی در سال‌های بعدی کم در نظر گرفته می‌شود، به ویژه اگر بیمار هرگز آنتراسایکلین را به عنوان بخشی از درمان خود دریافت نکرده باشد. بنابراین انکولوژیست‌ها ممکن است پس از بحث با بیمار، فراوانی اکوکاردیوگرافی‌های بعدی را کاهش دهند.

برای بازماندگان طولانی‌مدت سرطان پستان، بیماری‌های همراه CV موجود می‌تواند تهدیدی بزرگ‌تر برای سلامت نسبت به خود سرطان باشد. راهنمای ESC ارزیابی سالانه عوامل خطر CV و اصلاح تهاجمی عوامل خطر را در همه بازماندگان سرطان پستان توصیه می‌کند (شکل ۲). در طول درمان سرطان، کاهش پایبندی به درمان‌های غیرسرطانی مانند داروهای ضد فشار خون یا کاهش‌دهنده‌های لیپید مشاهده شده است که احتمالاً خطر CV ناشی از درمان‌های ضدسرطان را تشدید می‌کند. رادیوتراپی پستان چپ یا مدیاستین ممکن است به عنوان یک افزایش‌دهنده خطر در نظر گرفته شود و در نظر گرفتن دوز تشعشع به قلب ممکن است به شناسایی بیماران با خطر بالاتر که نیاز به بهینه‌سازی CV توسط متخصص قلب دارند، کمک کند. کلسیفیکاسیون‌های شریان پستانی که به طور اتفاقی در ماموگرافی غربالگری یا اسکن‌های توموگرافی کامپیوتری قبل از درمان شناسایی می‌شوند، با خطر آینده CVD آترواسکلروتیک مرتبط هستند و نشان‌دهنده نقش برای پیشگیری اولیه تهاجمی‌تر است.

ورزش نقش کلیدی در بقای پس از سرطان دارد، همانطور که قبلاً بحث شد. فراخوان‌های نوظهور برای توسعه برنامه‌های توانبخشی قلبی برای بازماندگان سرطان پستان بر اهمیت مداخله زودهنگام و سازگاری خاص برای به حداکثر رساندن سلامت جسمی و روانی-اجتماعی زنان تأکید می‌کند. فراتر از بهبود آمادگی قلبی-تنفسی، نشان داده شده است که برنامه‌ها خستگی را کاهش داده و کیفیت زندگی را در بازماندگان سرطان پستان بهبود می‌بخشند.

شکاف‌های دانش و جهت‌گیری‌های آینده

تکامل سریع درمان‌های سرطان پستان، به ویژه ایمونوتراپی و درمان‌های هدفمند، نیاز به تحقیقات هم‌زمان در مورد خطر و پیشگیری از CVD با درمان‌های جدید دارد. خطر افزایشی ناشی از درمان‌های متوالی کاردیوتوکسیک نیز شایسته توجه است. داده‌های محدودی در مورد زمان‌بندی و فراوانی بهینه تصویربرداری و اندازه‌گیری بیومارکر برای پایش CVD وجود دارد و تعادل ایده‌آل بین تشخیص زودهنگام CVD و آزمایش‌های بیش از حد مورد بحث است. امتیازات خطر پیشنهاد شده است، اما برای شناسایی بیمارانی که ممکن است از نظارت بیشتر یا کمتر بهره‌مند شوند، به دقت بیشتری نیاز است. مطالعات بیشتری در بیماران با بیماری متاستاتیک که درمان‌های کاردیوتوکسیک طولانی‌مدت دریافت می‌کنند و اینکه نظارت مناسب برای این گروه از بیماران چیست، مورد نیاز است. اکثر افراد ثبت‌نام شده در مطالعات ارزیابی‌کننده محاصره نوروهورمونی یا درمان با استاتین برای پیشگیری از اثرات سمی قلبی، عوامل خطر کمی برای CVD داشتند یا هیچ‌کدام را نداشتند. مطالعات بیشتری در مورد بیماران با خطر بالاتر مورد نیاز است. داروهای جدیدتر مانند مهارکننده‌های SGLT2، آگونیست‌های گیرنده GLP-1 و سایر درمان‌های مبتنی بر اینکرتین، نشانه‌های خود را در CVD گسترش داده‌اند و نیاز به بررسی بیشتر در کاردیو-انکولوژی دارند. چندین کارآزمایی در مورد روش‌های پیشگیری از اثرات سمی CV پس از درمان سرطان و قطع محاصره نوروهورمونی در بیمارانی که عملکرد سیستولیک LV را بازیابی کرده‌اند، ثبت‌نام را تکمیل کرده‌اند یا هنوز در حال ثبت‌نام هستند. اینکه آیا ورزش ساختاریافته بقای بدون بیماری سرطان پستان را بهبود می‌بخشد، ناشناخته است. با توجه به نظارت دقیق مورد نیاز برای کاردیوتوکسیسیته مجاز، اگر به طور گسترده‌تر استفاده شود، باید به مسائل مربوط به دسترسی به خدمات کاردیو-انکولوژی چندتخصصی پرداخته شود.

نتیجه‌گیری

پیشرفت‌ها در درمان و بقای سرطان پستان، پیشگیری و مدیریت CVD را به طور فزاینده‌ای در طول زندگی بیماران مبتلا به سرطان پستان مهم کرده است. همانطور که درمان‌های سرطان تکامل می‌یابند، تحقیقات در مورد روش‌های غربالگری، پیشگیری و مدیریت CVD و عوامل خطر CV در طول و پس از درمان سرطان نیز باید تکامل یابد.

اهمیت: سرطان پستان شایع‌ترین بدخیمی تشخیص داده شده در زنان است. درمان‌های سرطان پستان به سرعت در حال تحول هستند و بسیاری از آن‌ها با عوارض جانبی قلبی-عروقی همراهند، می‌توانند عوامل خطر قلبی را تشدید کنند یا خطر ابتلا به بیماری‌های قلبی-عروقی را افزایش دهند.

یافته‌ها: پیشرفت‌های اخیر در غربالگری و درمان منجر به تشخیص زودهنگام و بهبود بقای بدون بیماری شده است. برای بازماندگان طولانی‌مدت سرطان پستان، عوارض جانبی قلبی-عروقی می‌تواند تهدیدی بزرگ‌تر برای سلامت کلی درازمدت نسبت به خود سرطان باشد. علاوه بر این، افزایش بروز سرطان پستان در زنان جوان‌تر و پیش‌ازیائسه، جمعیتی متمایز با نیازهای پزشکی ویژه ایجاد کرده است.

نتیجه‌گیری و کاربرد بالینی: پزشکان متخصص قلب باید در جریان تحولات سریع درمان‌های سرطان پستان قرار داشته باشند تا از این جمعیت رو به رشد و خاص مراقبت کنند. رشته کاردیو-انکولوژی برای پاسخ به نیازهای قلبی-عروقی بیماران و بازماندگان تکامل یافته است.

 

۰۸