ترامتینیب موضعی با غلظت پایین؛ رویکرد نوین و امیدوارکننده در درمان بیماری داریه (Darier Disease) مقاوم

مقدمه و پاتوبیولوژی بیماری داریه

بیماری داریه (Darier Disease – DD) که با نام کراتوز فولیکولار یا درماتوز اکانتولیتیک ارثی نیز شناخته می‌شود، یک اختلال ژنتیکی نادر اتوزومال غالب است که ناشی از واریانت‌های بیماری‌زا در ژن ATP2A2 رخ می‌دهد. این ژن مسئول کد کردن پمپ کلسیمی SERCA2 در شبکه آندوپلاسمی/سارکوپلاسمی است. اختلال در عملکرد این پمپ منجر به برهم خوردن همئوستاز کلسیم درون‌سلولی، از دست رفتن چسبندگی میان کراتینوسیت‌ها (اکانتولیز) و بروز ضایعات پاپولوسکواموس عودکننده، خارش‌دار و مقاوم در مناطق سبوروئیک تنه و سر و گردن می‌گردد.

در سال‌های اخیر، پژوهش‌های مولکولی (از جمله مطالعه Zaver و همکاران در JCI Insight) نشان داده‌اند که در اپیدرم مبتلایان به بیماری داریه، مسیر سیگنال‌دهی MAPK/ERK (pERK) به‌طور قابل‌توجهی دچار هیپراکتیواسیون می‌شود. این مکانیسم کلیدی، مسیر جدیدی را برای مهارکننده‌های کیناز (MEK inhibitors) به عنوان یک درمان هدفمند (Targeted Therapy) باز کرده است.

 

گزارش مورد بالینی

در یک گزارش موردی برجسته منتشرشده در JAMA Dermatology، گروهی از پژوهشگران اسپانیایی اثرگذاری درخشان ترامتینیب موضعی با غلظت پایین (۰٫۰۲٪) را در یک زن جوان در دهه دوم زندگی با بیماری داریه منتشر، شدید و مقاوم به درمان‌های رایج ارزیابی کردند.

شرح مداخله و فرآیند ساخت دارویی:

• پیشینه درمانی ناموفق: بیمار پیش‌تر تحت درمان‌های گوناگون از جمله کراتولیتیک‌های موضعی، کورتیکواستروئیدها، رتینوئیدها و آنتی‌بیوتیک‌های سیستمیک قرار گرفته بود که هیچ‌کدام پاسخ پایداری ایجاد نکرده بودند.
• فرمولاسیون موضعی: با توجه به نبود پودر خام ترامتینیب، پزشکان با اخذ رضایت آگاهانه و به‌صورت off-label، ۵ قرص ۲ میلی‌گرمی ترامتینیب را در ۵۰ گرم پایه وازلین ساییده و پماد موضعی با غلظت نهایی ۰٫۰۲٪ (تقریباً ۵۰ برابر پایین‌تر از فرآورده‌های مورد استفاده در نوی‌های اپیدرمی) تهیه نمودند که بیمار آن را دو بار در روز روی ضایعات استفاده کرد.

 

نتایج بالینی و ایمنی درمانی

• پاسخ سریع بالینی: خارش شدید بیمار طی چند روز نخست درمان به‌طور کامل برطرف شد.
• پیگیری هفته ششم: کاهش چشمگیر اریتم، پوسته‌ریزی و ضایعات هایپروکراتوتیک مشاهده شد و پاپول‌ها و پلاک‌ها به‌طور محسوسی صاف شدند.
• پایداری در ماه ششم: بهبود بالینی تا ماه ششم تداوم یافت.
• پروفایل ایمنی عالی: بیمار هیچ‌گونه عارضه جانبی موضعی (مانند درماتیت تماسی تحریکی شدید) یا سیستمیک بروز نداد. آزمایش‌های خون‌شناسی، آنزیم‌های کبدی، کراتین‌کیناز، عملکرد کلیه و الکترولیت‌ها همگی در محدوده طبیعی باقی ماندند. میزان مصرف کل کرم حدود ۱۵۰ گرم در ماه (معادل ۱۵ قرص ۲ میلی‌گرمی در ماه) بود که مواجهه سیستمیک بسیار ناچیزی در مقایسه با فرم خوراکی دارا است.

 

بحث و نتیجه‌گیری

استفاده موضعی از مهارکننده‌های MEK نظیر ترامتینیب با غلظت بسیار پایین، رویکردی منطقی و مبتنی بر پاتوفیزیولوژی مولکولی برای بیماران مبتلا به بیماری داریه مقاوم به درمان فراهم می‌کند. این روش با تمرکز اثر دارویی بر روی بافت پوست، خطرات و عوارض جانبی سیستمیک فرم‌های خوراکی (مانند سمیت قلبی و چشمی) را به حداقل می‌رساند. با این وجود، متخصصان پوست بر ضرورت انجام مطالعات بالینی کنترل‌شده و کارآزمایی‌های وسیع‌تر جهت تایید نهایی اثربخشی و ایمنی بلندمدت این روش تأکید دارند.

مقاله اصلی:

ترامِتینیب موضعی با غلظت پایین برای بیماری داریه مقاوم به درمان