شرح حال:
دختری ۱۷ ساله و سالم، بدون سابقهی بیماری خاص، با تورم لب و صورت به درمانگاه مراجعه کرد. او بازیکن واترپلو است و در جریان بازی، ضربهای از آرنج بازیکن حریف به لب بالای او وارد شده بود. هیچ آسیب دیگری به سر یا صورت نداشت و بیهوشی، سرگیجه یا تغییر سطح هوشیاری را تجربه نکرده بود. ابتدا محل ضربه به اندازه یک حبه انگور متورم شد، اما طی شب تورم به کل لب بالا و گونهها گسترش یافت. بعداً دچار سردرد، درد گوش و احساس فشار در قفسه سینه شد، ولی تنگی نفس یا خسخس نداشت.
دو هفته قبل، پس از یک ضربه جزئی دیگر به لب، تورم لب و گردن را تجربه کرده بود که طی دو روز برطرف شد. سابقه کهیر یا تورمهای دیگر نداشت. تنها داروی مصرفی او قرص جلوگیری خوراکی حاوی نرژستیمات – اتینیل استرادیول بود که سه ماه پیش برای قاعدگی دردناک شروع کرده بود.
در معاینهی مطب، حال عمومی خوب و بدون تب و خسخس، اما با تورم قابلتوجه لب بالا و گونهها و اطراف چشم دیده شد. گردن بدون توده یا غدد متورم، ولی کاملاً متورم بود. به دلیل نگرانی از گسترش تورم به راه هوایی، به اورژانس ارجاع شد.
در اورژانس، علائم حیاتی پایدار بود. فشار خون اولیه کمی بالا بود اما بعد طبیعی شد. تورم از لب و گونهها تا ابرو و چانه و گردن قدامی گسترش داشت. کهیر یا ضایعه پوستی دیگر وجود نداشت. بیمار دیفنهیدرامین و پردنیزولون دریافت کرد و طی چند روز علائم فروکش کرد.
سه هفته بعد، مجدداً هنگام بازی توپ به صورتش خورد و تورم صورت بدون کهیر ایجاد شد. این بار در مرکز اورژانس، تزریق متیلپردنیزولون و سپس دوره کاهشی استروئید دریافت کرد. یک هفته بعد دوباره با علائم جدید شامل نفخ شکم، استفراغ غیرخونی و درد اطراف ناف مراجعه کرد. آزمایش خون نشاندهندهی لکوسیتوز با غالب بودن نوتروفیلها بود. سونوگرافی شکم طبیعی بود، ولی سیتیاسکن شکم ورم دیواره روده و مایع آزاد شکمی را نشان داد.
تشخیص
در مورد تشخیص این بیمار، جزئیات مهم و قابل توجهی وجود دارد که کمک میکند بهتر بفهمیم چرا در نهایت به آنژیوادم ارثی نوع FXII (FXII-HAE) رسیدند.
۱. مسیر فکری پزشکان از اورژانس تا تشخیص نهایی
- بیمار چندین بار دچار تورم ناگهانی و بدون کهیر در صورت و گردن شد، و یک بار هم حملهی شکمی با درد و تهوع و استفراغ پیدا کرد.
- از آنجا که تورم بدون کهیر بود، احتمال آنژیوادم هیستامینواسطه (که معمولاً آلرژیک است) کمتر شد و آنژیوادم کینینواسطه در اولویت قرار گرفت.
- تورم گردن و صورت، بهخصوص وقتی رو به پیشرفت است، همیشه خطر انسداد راه هوایی دارد، بنابراین ارزیابی سریع ضروری بود.
۲. چرا HAE مطرح شد؟
- تکرار حملات در چند هفته و ارتباط آن با ضربههای خفیف (ترومای مکانیکی)
- در یکی از حملات، علائم شکمی (درد، نفخ، استفراغ) دیده شد که در HAE شایع است
- نبود کهیر و خارش (این دو علامت در آنژیوادم آلرژیک معمولاً وجود دارند)
- شروع مشکل بعد از مصرف قرص ضدبارداری حاوی استروژن (استروژن شناخته شده است که HAE را تشدید یا حتی اولین بار بروز دهد، بهخصوص نوع FXII)
۳. آزمایشهای اولیه
- در اورژانس، سطح C4 و C1 اینهیبیتور (کمّی و عملکردی) اندازهگیری شد.
- در بیشتر انواع HAE (نوع ۱ و ۲)، این مقادیر پایین است، اما در این بیمار هر دو طبیعی بودند.
- همین یافته باعث شد پزشکان به انواع نادر HAE با C1-INH طبیعی فکر کنند (که به آن nC1-INH HAE میگویند).
۴. اهمیت آزمایش ژنتیک
- وقتی HAE با C1-INH طبیعی مطرح میشود، باید به جهش در ژنهای زیر فکر کرد:
- F12 (عامل XII)
- PLG (پلاسمینوژن)
- ANGPT1 (آنژیوپوئتین-۱)
- KNG1 (کینینوژن-۱)
- آزمایش ژنتیک این بیمار یک جهش بیماریزا در ژن F12 را نشان داد. این ژن پروتئین فاکتور XII را میسازد که در مسیر کالیکرئین-کینین فعال است.
- جهش در این ژن باعث میشود مقدار برادیکینین در خون افزایش یابد → برادیکینین رگها را گشاد و نفوذپذیری آنها را زیاد میکند → تورم ایجاد میشود.
۵. ویژگیهای FXII-HAE
- بیشتر در زنان دیده میشود.
- معمولاً بعد از افزایش استروژن (قاعدگی، بارداری، قرص ضدبارداری) تشدید میشود.
- حملات میتواند در صورت، اندامها، شکم یا راه هوایی باشد.
- در آزمایشهای معمول HAE (C4 و C1-INH) همهچیز طبیعی است، بنابراین بدون ژنتیک ممکن است تشخیص داده نشود.
- ممکن است سابقه خانوادگی وجود داشته باشد یا نه (حدود ۲۰–۲۵٪ موارد جهش جدید هستند).
۶. جمعبندی تشخیص
در این بیمار:
- حملات مکرر تورم بدون کهیر
- درگیری شکمی
- ارتباط با استروژن
- C4 و C1-INH طبیعی
- نتیجهی ژنتیک مثبت برای جهش F12
این ترکیب یافتهها باعث شد تشخیص آنژیوادم ارثی نوع FXII بهطور قطعی گذاشته شود.
بحث (Discussion)
در معاینهی اولیه، بیمار دچار تورم غیرگودهگذار (non-pitting) در بافت زیرمخاطی و زیرپوستی بود. هرچند در ابتدا احتمال سلولیت مطرح شد، اما نبود قرمزی و گرمی موضع، این احتمال را کم کرد. کلییت گرانولوماتوز هم میتواند با تورم مکرر و بدون درد لبها بروز کند، ولی این حالت در کودکان نادر است و با الگوی حاد و پیشروندهی تورم بیمار همخوانی نداشت.
با توجه به ماهیت حاد و پیشروندهی تورم، تابلوی بالینی بیشتر با آنژیوادم تطابق داشت.
آنژیوادم معمولاً در سه محل شایع بروز میکند:
- ورم زیرپوستی (subcutaneous edema) – تورم موضعی، بدون خارش، بدون قرمزی، با یا بدون کهیر؛ معمولاً خودبهخود در ۲ تا ۴ روز برطرف میشود. در کودکان، شایعترین محرکها، آسیب مکانیکی و عفونت راه هوایی است.
- ورم شکمی (abdominal edema) – با علائمی مثل استفراغ، اسهال و درد شکمی منتشر؛ نبود تب یک نکته مهم تشخیصی است. اغلب همراه با تورم زیرپوستی است.
- ورم حنجره (laryngeal edema) – نادر اما بالقوه کشنده، به دلیل خطر انسداد راه هوایی و خفگی. این حالت میتواند با گرفتگی صدا، استریدور، تنگی نفس یا مشکل بلع همراه باشد.
از نظر پاتوفیزیولوژی، آنژیوادم میتواند دو مکانیسم اصلی داشته باشد:
- هیستامینواسطه (mast cell degranulation) – معمولاً همراه کهیر است.
- کینینواسطه – اغلب بدون کهیر بوده و ناشی از اختلال در سیستم برادیکینین است.
وقتی آنژیوادم بدون کهیر رخ دهد، باید به اختلالات سیستم کینین فکر کرد.
علل شایع آنژیوادم
- واکنش آلرژیک (غذاها، داروها، نیش حشرات، آلرژنهای استنشاقی) – معمولاً ایمنی وابسته به IgE
- عفونتها (ویروسی مانند هرپس سیمپلکس، EBV، هپاتیت B، کوکساکی؛ باکتریایی مانند اوتیت مدیا، سینوزیت، عفونت ادراری)
- داروها (NSAIDها، مهارکنندههای ACE)
- سندرمهای ژنتیکی – مهمترین آن آنژیوادم ارثی (HAE) است.
HAE یک بیماری نادر اتوزوم غالب است که به علت اختلال یا کاهش عملکرد پروتئین C1-اینهیبیتور رخ میدهد. این اختلال باعث افزایش برادیکینین میشود که با اتساع عروق و افزایش نفوذپذیری دیوارهی رگها تورم ایجاد میکند.
انواع HAE
- نوع ۱ و ۲: با سطح پایین یا عملکرد ناکافی C1-اینهیبیتور، معمولاً C4 هم پایین است.
- HAE با C1-INH طبیعی (nC1-INH HAE): در این نوع، C1-INH و C4 طبیعی هستند ولی جهش در ژنهای دیگر (مثل F12، PLG، ANGPT1، KNG1) باعث بیماری میشود.
HAE میتواند با حملات حاد تورم در اندامها، شکم، تنه، صورت یا حنجره همراه باشد. حملات شکمی معمولاً با درد کرامپی، اتساع شکم، تهوع، استفراغ یا اسهال بروز میکند.
ویژگیهای HAE نوع FXII
- نادرترین نوع HAE
- بیشتر در زنان
- تشدیدکنندهی مهم: استروژن (داخلی یا خارجی)
- محرکهای شایع: قاعدگی، بارداری، مصرف قرص ضدبارداری حاوی استروژن
- نقش استروژن: هنوز بهطور کامل روشن نیست، ولی بهنظر میرسد باعث افزایش سطح پلاسمایی برادیکینین و کالیکرئین میشود.
در بیمار ما، شروع قرص ضدبارداری استروژنی ۳ ماه قبل از اولین حمله، بهعنوان عامل احتمالی محرک در نظر گرفته شد.
درمان HAE
درمان HAE هدفش کاهش یا مهار تورم از طریق:
- جایگزینی C1-INH
- کاهش سطح برادیکینین
- مسدود کردن گیرندههای B2
درمانهای آلرژیک (کورتون، آنتیهیستامین، اپینفرین) در HAE مؤثر نیستند.
سه رویکرد درمانی:
- درمان حاد – آغاز در کمتر از ۶ ساعت از شروع علائم؛ شامل ایکاتیبانت، اکلانتید، یا C1-INH وریدی؛ این داروها ظرف ۱–۲ ساعت بهبود ایجاد میکنند.
- پیشگیری طولانیمدت – در صورت حملات ماهانه یا سابقه حمله تهدیدکننده حیات؛ خط اول C1-INH تزریقی منظم؛ خط دوم آندروژنهای آنابولیک یا آنتیفیبرینولیتیکها (در صورت عدم دسترسی یا عدم تحمل خط اول).
- پیشگیری کوتاهمدت – قبل از جراحی یا اقدامات دندانپزشکی؛ میتوان از آندروژنها چند روز قبل و بعد از عمل یا یک دوز C1-INH استفاده کرد.
روند درمان بیمار
قرص جلوگیری حاوی استروژن قطع و قرص پروژستینمحور شروع شد. از آن زمان حملهای نداشته، اما داروی ایکاتیبانت برای استفاده در حملات حاد برایش تجویز شد. فعلاً نیاز به پیشگیری طولانیمدت ندارد.
نکات کلیدی
- وجود یا عدم وجود کهیر، کلید افتراق نوع آنژیوادم و مسیر درمان است.
- HAE میتواند بدون تغییر سطح C1-INH یا C4 رخ دهد، بهویژه در زنان با جهش FXII.
- استروژن میتواند HAE را بدتر کند؛ پروژستین گزینه بهتری است.
- داروهای هدفمند کینین (مثل C1-INH یا آنتاگونیست گیرنده برادیکینین) باید برای استفاده خانگی در دسترس بیماران باشد.
- هدف درمان، حفظ کیفیت زندگی و امکان فعالیتهای روزمره از جمله ورزش است.
