کارآزمایی بالینی فاز ۳ DRAGON-01: افزودن پاکلیتاکسل داخل‌صفاقی به رژیم سیستمیک بقای بیماران مبتلا به سرطان معده با متاستاز صفاقی را بهبود می‌بخشد

پاکلیتاکسل وریدی به همراه S-1 (یک فلوروپیریمیدین خوراکی) همچنان محدود است. اینکه آیا افزودن پاکلیتاکسل داخل‌صفاقی (که غلظت بالایی از دارو را در حفره صفاق ایجاد می‌کند) می‌تواند بقا را بهبود بخشد، تاکنون در هیچ کارآزمایی بالینی فاز ۳ تصادفی‌شده‌ای اثبات نشده بود.

هدف:

تعیین اینکه آیا افزودن پاکلیتاکسل داخل‌صفاقی به رژیم پاکلیتاکسل وریدی به همراه S-1، بقای کلی بیماران مبتلا به سرطان معده با متاستاز صفاقی را بهبود می‌بخشد یا خیر.

طراحی، محیط و شرکت‌کنندگان:

این کارآزمایی بالینی فاز ۳، برترنمای (سوپریوریتی)، باز، تصادفی‌شده و چندمرکزی (DRAGON-01) در ۹ بیمارستان در چین انجام شد. دوره ثبت‌نام بیماران از مه ۲۰۱۷ تا مارس ۲۰۲۲ بود و تاریخ قطع داده‌ها ۱۱ مارس ۲۰۲۵ بود. جامعه مورد مطالعه شامل بزرگسالان مبتلا به آدنوکارسینوم معده با متاستاز صفاقی تأییدشده با لاپاراسکوپی، بدون متاستاز خارج‌صفاقی و بدون سابقه درمان سیستمیک قبلی بود.

مداخلات: گروه IP (دریافت‌کننده درمان داخل‌صفاقی) پاکلیتاکسل با دوز ۵۰ میلی‌گرم بر مترمربع به صورت وریدی + ۲۰ میلی‌گرم بر مترمربع به صورت داخل‌صفاقی در روزهای ۱ و ۸ هر سیکل ۲۱ روزه، همراه با S-1 خوراکی با دوز ۸۰ میلی‌گرم بر مترمربع روزانه در روزهای ۱ تا ۱۴ دریافت کردند. گروه PS (دریافت‌کننده درمان استاندارد) پاکلیتاکسل وریدی با دوز ۷۰ میلی‌گرم بر مترمربع در روزهای ۱ و ۸ همراه با S-1 خوراکی با دوز ۸۰ میلی‌گرم بر مترمربع روزانه در روزهای ۱ تا ۱۴ دریافت کردند.

پیامدها و اندازه‌گیری‌های اصلی: پیامد اولیه، بقای کلی (Overall Survival) بود. پیامدهای ثانویه شامل بقای بدون پیشرفت بیماری (Progression-Free Survival) و ایمنی بودند.

یافته‌ها

جمعیت مطالعه

بین ۱۰ مه ۲۰۱۷ تا ۹ مارس ۲۰۲۲، ۲۴۶ بیمار از نظر واجد شرایط بودن ارزیابی شدند. از این تعداد، ۲۳۸ نفر (۹۶.۷٪) به طور تصادفی در دو گروه تخصیص یافتند: ۱۵۸ نفر (۶۶.۹٪) در گروه IP (دریافت‌کننده پاکلیتاکسل داخل‌صفاقی + وریدی + S-1) و ۸۰ نفر (۳۳.۶٪) در گروه PS (دریافت‌کننده پاکلیتاکسل وریدی + S-1). پیش از شروع درمان، ۱۶ بیمار (۱۰ نفر در گروه IP و ۶ نفر در گروه PS) رضایت خود را لغو کردند. بنابراین، جمعیت قصد درمان تعدیل‌شده (mITT) متشکل از ۲۲۲ بیمار بود (۱۴۸ نفر در گروه IP و ۷۴ نفر در گروه PS). میانه زمان پیگیری با روش معکوس کاپلان-مایر، ۷۲.۲ ماه (دامنه بین‌چهارکی: ۵۰.۸ تا ۸۰.۲) برآورد شد.

ویژگی‌های بالینی اولیه بین دو گروه متعادل بود. میانه سنی بیماران ۵۹ سال (دامنه بین‌چهارکی: ۴۸-۶۶) بود؛ ۱۰۴ نفر (۴۶.۸٪) زن و ۱۱۸ نفر (۵۳.۲٪) مرد بودند. سیتولوژی صفاق در زمان تشخیص در ۷۳ نفر (۴۹.۳٪) از گروه IP و ۳۸ نفر (۵۱.۴٪) از گروه PS مثبت بود. میانه شاخص سرطان صفاق (PCI) در گروه IP برابر ۱۵ (دامنه بین‌چهارکی: ۹.۰-۲۳.۰) و در گروه PS برابر ۱۴ (دامنه بین‌چهارکی: ۸.۰-۲۲.۸) بود. وضعیت حیاتی برای همه ۲۲۲ شرکت‌کننده مشخص شد؛ هیچ بیماری برای پیامد اولیه از پیگیری خارج نشد و هیچ داده缺失ی برای متغیرهای زمینه‌ای کلیدی یا پیامد اولیه وجود نداشت.

پیامدهای کارآزمایی (Efficacy Outcomes)

در زمان قطع داده‌ها، ۱۳۲ بیمار (۸۹.۲٪) در گروه IP و ۶۹ بیمار (۹۳.۲٪) در گروه PS فوت کرده بودند.

بقای کلی (OS):

• میانه OS در گروه IP: ۱۹.۴ ماه(فاصله اطمینان ۹۵٪: ۱۷.۱-۲۲.۹)
• میانه OS در گروه PS: ۱۳.۹ ماه(فاصله اطمینان ۹۵٪: ۱۰.۳-۱۶.۱)
• نسبت خطر (HR): ۰.۶۷(فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰.۵۰-۰.۹۰؛ مقدار P = 0.01)
• نرخ بقای یک‌ساله، دو‌ساله و سه‌ساله به ترتیب در گروه IP برابر ۶۹.۶٪، ۳۷.۲٪ و ۲۵.۰٪ و در گروه PS برابر ۵۴.۱٪، ۲۰.۳٪ و ۱۲.۲٪ بود.

تحلیل حساسیت (Sensitivity Analysis): در جمعیت قصد درمان (ITT) شامل ۲۳۸ بیمار، نتایج مشابه بود (HR = 0.68؛ فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰.۵۱-۰.۹۰؛ P = 0.01).

بقای بدون پیشرفت (PFS):

• میانه PFS در گروه IP: ۱۱.۲ ماه(فاصله اطمینان ۹۵٪: ۹.۳-۱۴.۰)
• میانه PFS در گروه PS: ۷.۲ ماه(فاصله اطمینان ۹۵٪: ۵.۷-۱۱.۶)
• نسبت خطر (HR): ۰.۷۲(فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰.۵۴-۰.۹۶؛ مقدار P = 0.02)

فرض خطرات متناسب (proportional hazards) برای هر دو پیامد OS و PFS نقض نشد (آزمون Schoenfeld). در یک تحلیل اکتشافی piecewise Cox، اثر درمان بر OS بین ۳ تا ۶ ماه ظاهر شد، بین ۹ تا ۱۲ ماه تقویت گردید، در ۱۲ تا ۱۸ ماه به اوج رسید (HR = 0.39؛ فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰.۲۱-۰.۷۵) و پس از ۲۴ ماه کاهش یافت.

تحلیل زیرگروه‌ها: هیچ شواهدی مبنی بر ناهمگونی اثر درمان در زیرگروه‌های از پیش تعیین‌شده (از جمله جنس، سن، وضعیت عملکرد ECOG، طبقه‌بندی متاستاز صفاقی، شاخص PCI، نوع هیستولوژیک و حجم آسیت) وجود نداشت. تعدیل بر اساس مرکز مطالعه، تغییری در برآورد اثر درمان ایجاد نکرد (OS: HR = 0.65؛ P = 0.004).

جزئیات درمان:

• میانه تعداد سیکل‌های درمان: گروه IP = ۱۲ سیکل (دامنه بین‌چهارکی: ۸-۲۰) در مقابل گروه PS = ۸ سیکل (دامنه بین‌چهارکی: ۴-۱۵)
• دلیل اصلی قطع درمان: پیشرفت بیماری، سمیت غیرقابل قبول یا عوارض مرتبط با پورت.
• میانه شدت دوز نسبی: در گروه IP بین ۸۶.۱٪ تا ۹۱.۱٪ و در گروه PS بین ۹۱.۸٪ تا ۹۵.۸٪ بود.
• کاهش دوز به سمت درمان نگهدارنده در ۹۵ بیمار (۶۴.۲٪) از گروه IP و ۱۸ بیمار (۲۴.۳٪) از گروه PS انجام شد.

یافته‌های اکتشافی (Exploratory):

• تبدیل سیتولوژی صفاق:در بیمارانی که سیتولوژی اولیه مثبت داشتند، تبدیل به منفی در گروه IP بیشتر از گروه PS بود (۸۳.۶٪ در مقابل ۵۲.۶٪؛ P = 0.001).
• لاپاراسکوپی مجدد:در ۹۲ بیمار (۶۲.۲٪) از گروه IP و ۴۰ بیمار (۵۴.۱٪) از گروه PS انجام شد.
• جراحی تبدیلی (Conversion Surgery):در ۷۵ بیمار (۵۰.۷٪) از گروه IP و ۲۶ بیمار (۳۵.۱٪) از گروه PS انجام شد (P = 0.04). میانه زمان تا جراحی به ترتیب ۵.۲ ماه و ۴.۳ ماه بود.
• جراحی با حاشیه R0:در ۶۳ نفر (۸۴.۰٪) از گروه IP و ۲۲ نفر (۸۴.۶٪) از گروه PS حاصل شد.
• پاسخ پاتولوژیک ماژور (Major Pathologic Response):در تومورهای اولیه رزکته شده، در ۱۴ نفر از ۷۵ نفر (۱۸.۷٪) گروه IP و ۹ نفر از ۲۶ نفر (۳۴.۶٪) گروه PS مشاهده شد.
• بقای کلی پس از جراحی تبدیلی:میانه OS در بیمارانی که تحت جراحی تبدیلی قرار گرفتند، در گروه IP برابر ۳۳.۱ ماه (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۲۶.۶-۳۹.۳) و در گروه PS برابر ۱۸.۸ ماه (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۱۶.۰-۴۱.۴) بود. در بیمارانی که جراحی نشدند، میانه OS به ترتیب ۱۱.۱ ماه و ۱۰.۰ ماه بود.

نخستین محل شکست درمان:

• شایع‌ترین محل: صفاق (۶۴.۲٪ در گروه IP در مقابل ۷۷.۰٪ در گروه PS)
• سایر محل‌ها: تخمدان‌ها (۱۴.۲٪ در مقابل ۹.۵٪)، کبد (۹.۵٪ در مقابل ۶.۸٪)، لنف‌نودهای غیر منطقه‌ای (۴.۷٪ در مقابل ۲.۷٪)

درمان خط دوم و پس از پیشرفت:

• ۱۰۰ بیمار (۷۱.۹٪) در گروه IP و ۵۷ بیمار (۸۱.۴٪) در گروه PS درمان خط دوم دریافت کردند. در گروه IP، ۹۷ نفر (۹۷.۰٪) شیمی‌درمانی همزمان داخل‌صفاقی را ادامه دادند.
• آنتی‌بادی ضد مرگ برنامه‌ریزی شده سلولی-۱ (anti-PD-1) در ۱۹ بیمار (۱۲.۸٪) گروه IP و ۷ بیمار (۹.۵٪) گروه PS در خطوط بعدی دریافت شد.
• در تحلیل اکتشافی بقای پس از پیشرفت (PPS)، میانه PPS در گروه IP برابر ۵.۷ ماه و در گروه PS برابر ۴.۵ ماه بود (HR = 0.70؛ P = 0.03).

ایمنی

هیچ مورد مرگ مرتبط با درمان رخ نداد.

• عوارض جانبی درجه ۳ یا ۴:در ۵۷ نفر (۳۸.۵٪) از گروه IP و ۳۱ نفر (۴۱.۹٪) از گروه PS مشاهده شد.
• عوارض خونی درجه ۳-۴ شایع:لکوپنی (۲۱.۶٪ در مقابل ۲۴.۳٪)، نوتروپنی (۱۹.۶٪ در مقابل ۲۳.۰٪)، آنمی (۱۱.۵٪ در مقابل ۱۴.۹٪)، ترومبوسیتوپنی (۵.۴٪ در مقابل ۸.۱٪).
• عوارض غیرخونی درجه ۳-۴:خستگی (۷.۴٪ در مقابل ۹.۵٪)، تهوع (۲.۰٪ در مقابل ۵.۴٪)، بی‌اشتهایی (۵.۴٪ در مقابل ۸.۱٪).
• آلوپسی درجه ۲ (حداکثر درجه ممکن):در ۸.۱٪ از هر دو گروه.
• عوارض مرتبط با پورت داخل‌صفاقی:در ۴۰ بیمار (۲۷.۰٪) از گروه IP رخ داد که ۱۶ مورد (۱۰.۸٪) نیاز به مداخله جراحی داشتند. بیشتر این عوارض در اوایل کارآزمایی اتفاق افتادند (اثر یادگیری).
• عوارض پس از جراحی (درجه ≥ II طبق Clavien-Dindo):در ۲۱ نفر (۲۸.۰٪) از گروه IP و ۷ نفر (۲۶.۹٪) از گروه PS مشاهده شد. هیچ مرگ پس از جراحی رخ نداد.

 

 نتیجه‌گیری

در این کارآزمایی بالینی فاز ۳ تصادفی‌شده، افزودن پاکلیتاکسل داخل‌صفاقی به رژیم شیمی‌درمانی سیستمیک پاکلیتاکسل وریدی + S-1 به طور معنی‌داری بقای کلی بیماران مبتلا به سرطان معده با متاستاز صفاقی را بدون افزایش عوارض جانبی شدید بهبود بخشید. پیامدهای ثانویه و اکتشافی نیز به نفع گروه IP بودند، از جمله بقای بدون پیشرفت طولانی‌تر و نرخ بالاتر جراحی تبدیلی که با کنترل بهتر موضعی بیماری صفاقی (شایع‌ترین محل شکست درمان در این جمعیت) همسو است.

اثربخشی مشاهده شده با فارماکولوژی پاکلیتاکسل داخل‌صفاقی هماهنگ است. تجویز داخل‌صفاقی از سد صفاق-پلاسما برای حفظ غلظت بالای دارو در سطوح صفاقی استفاده می‌کند و در عین حال مواجهه سیستمیک را محدود می‌نماید. علیرغم دوز وریدی کمتر در بازوی IP، کنترل بیماری مشابه گروه PS بود که نشان‌دهنده نقش مستقیم مسیر داخل‌صفاقی است. همچنین، پاکسازی مثبت سیتولوژی صفاق، نرخ بالاتر لاپاراسکوپی مجدد و جراحی تبدیلی در بازوی IP، همگی حاکی از کنترل بهبودیافته بیماری صفاقی هستند.

برخلاف مطالعه فاز ۳ PHOENIX-GC که برتری معنی‌داری آماری برای بقای کلی نشان نداد، کارآزمایی DRAGON-01 با موفقیت به هدف اولیه خود دست یافت. تفاوت‌های کلیدی شامل طراحی دوز یکسان در هر دو بازو (برای ایزوله کردن اثر مسیر داخل‌صفاقی)، معیارهای از پیش تعیین‌شده برای جراحی تبدیلی و جمعیت متفاوت چینی در مقابل ژاپنی است. با این حال، برای تأیید این یافته‌ها در سطح بین‌المللی، انجام کارآزمایی‌های مستقل در کشورهای غربی ضروری است.

رژیم کنترل (پاکلیتاکسل وریدی + S-1) در زمان طراحی مطالعه، یک گزینه خط اول استاندارد در چین بود. میانه بقای ۱۳.۹ ماه در گروه کنترل در محدوده تاریخی گزارش‌شده قرار دارد.

اگرچه رویکرد فعلی به سمت شیمی‌ایمونوتراپی تمایل دارد، درمان داخل‌صفاقی به عنوان جایگزین ایمونوتراپی در نظر گرفته نمی‌شود، بلکه می‌تواند با آن ترکیب شود تا کنترل بیماری صفاقی را تقویت کند. در زیرگروه‌های متاستاز صفاقی مطالعات اخیر (مانند RATIONALE-305 و CheckMate 649)، میانه بقای کلی به ترتیب ۱۲.۳ و ۱۴.۸ ماه گزارش شده است. با این حال، این زیرگروه‌ها شامل بیمارانی با متاستاز صفاقی صرف نظر از وجود سایر متاستازهای دوردست بودند، بنابراین مقایسه مستقیم با مطالعه ما محدودیت دارد. انجام مطالعات آینده‌نگر که پاکلیتاکسل داخل‌صفاقی را با مهارکننده‌های نقطه بازرسی ایمنی ترکیب کنند، ضروری به نظر می‌رسد.

نقاط قوت و محدودیت‌ها

نقاط قوت: تصادفی‌سازی چندمرکزی، پیامد اولیه از پیش تعیین‌شده بقای کلی، تأیید لاپاراسکوپیک متاستاز صفاقی، نمره PCI بالای بیماران (میانه ۱۵)، و پیگیری طولانی مدت (بیش از ۷۲ ماه).

محدودیت‌ها: طراحی باز (open-label) ممکن است بر تصمیمات بالینی مانند انجام لاپاراسکوپی مجدد تأثیر گذاشته باشد. انجام مطالعه فقط در مراکز چینی، تعمیم‌پذیری به جمعیت‌های غربی را محدود می‌کند. عدم کنترل تنوع بین مراکز در تصمیم‌گیری جراحی و ثبت نمرات PCI منطقه‌ای. در دسترس نبودن داده‌های ناپایداری ریزماهواره‌ای (MSI) و لیگاند مرگ برنامه‌ریزی شده سلولی-۱ (PD-L1). عدم جمع‌آوری پیامدهای گزارش‌شده توسط بیمار. ادامه شیمی‌درمان داخل‌صفاقی در خط دوم به عنوان یک متغیر مخدوش‌کننده بالقوه برای بقای کلی. ارزیابی PFS توسط محققین بدون بازبینی مرکزی. تحلیل‌های اکتشافی جراحی تبدیلی، پس‌ازپیش (post hoc) هستند و در معرض سوگیری انتخاب و سوگیری زمان نامیرا قرار دارند.

نتیجه‌گیری (Conclusions)

در این کارآزمایی بالینی تصادفی‌شده، افزودن پاکلیتاکسل داخل‌صفاقی به شیمی‌درمانی سیستمیک، بقای کلی را به طور معنی‌داری با عوارض جانبی قابل قبول در بیماران مبتلا به سرطان معده با متاستاز صفاقی بهبود بخشید. این یافته‌ها یک سیگنال امیدوارکننده برای درمان داخل‌صفاقی در این شرایط فراهم می‌کنند. با این حال، از آنجایی که رژیم شیمی‌درمانی استفاده‌شده در این مطالعه منعکس‌کننده استانداردهای خط اول کنونی (به ویژه ترکیب با ایمونوتراپی) نیست، انجام کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌شده آینده‌نگر برای تعریف بهتر نقش درمان داخل‌صفاقی در عصر مدرن درمان سرطان معده (شامل ایمونوتراپی و عوامل هدفمند) ضروری است.