دیزیتاماب ودوتین به‌همراه تیس‌لیزوماب در سرطان مثانه غیرتهاجمی به عضله، ERBB2 مثبت و غیرقابل برداشت ترانس‌یورترال

سرطان مثانه غیرتهاجمی به عضله (NMIBC) معمولاً با برداشتن کامل ترانس‌یورترال تومور مثانه (TURBT) و سپس درمان داخل‌مثانه‌ای متناسب با سطح خطر مدیریت می‌شود.^۱,۲^ NMIBC با خطر بسیار بالا (VHR) یک دسته خطر تعریف‌شده در راهنماهای بالینی است و ویژگی‌هایی مانند بیماری گسترده T1 درجه بالا (T1HG)، T1HG همراه با کارسینوم درجا (CIS)، هیستولوژی واریانت، تهاجم لنفواسکولار یا بیماری مقاوم به BCG را شامل می‌شود.^۳^ برای بیماران مبتلا به VHR NMIBC غیرقابل برداشت ترانس‌یورترال، در صورت امکان، سیستکتومی رادیکال فوری توصیه می‌شود.^۳^ بیش از ۶۰٪ بیماران VHR NMIBC از نظر پزشکی واجد شرایط سیستکتومی رادیکال اولیه نیستند یا آن را نمی‌پذیرند^۴^ و گزینه‌های درمانی غیرجراحی تثبیت‌شده برای این بیماران محدود است.

در کارآزمایی فاز ۲ قبلی TRUCE-02 (NCT04730232)، تیس‌لیزوماب به‌همراه نب‌پاکلی‌تاکسل با دوز پایین، نرخ CR بیماری پرخطر را ۶۲.۷٪ در بیماران VHR NMIBC غیرقابل برداشت ترانس‌یورترال نشان داد.^۵^ این نتیجه اثبات مفهوم کرد که درمان سیستمیک می‌تواند در این شرایط به پاکسازی معنادار بیماری منجر شود. تیس‌لیزوماب یک آنتی‌بادی ضد PD-1 است که با مسدود کردن سرکوب ایمنی واسطه‌گری‌شده توسط PD-1، پاسخ‌های ایمنی ضدتوموری را بازمی‌گرداند.

بر پایه این یافته‌ها، ظهور کونژوگه‌های آنتی‌بادی-دارو (ADC) هدایت‌شده به ERBB2 (HER2 سابق) فرصتی برای توسعه درمان سیستمیک انتخاب‌شده بر اساس بیومارکر در این شرایط فراهم کرد. مثبت بودن ERBB2 تقریباً در ۴۰٪ تا ۵۰٪ سرطان‌های مثانه گزارش شده است.^۶,۷^ دیزیتاماب ودوتین (DV) یک ADC هدفمند ERBB2 است که بار سیتوتوکسیک را به سلول‌های توموری بیان‌کننده ERBB2 می‌رساند. ترکیب DV با مهار PD-1 نیز در کارسینوم اوروتلیال پیشرفته فعالیت بالینی امیدوارکننده‌ای نشان داده است.^۸,۹^ مجموع این مکملیت زیستی و فعالیت بالینی در بیماری پیشرفته، پایه‌ای برای ارزیابی DV به‌همراه تیس‌لیزوماب در VHR NMIBC با ERBB2 مثبت و غیرقابل برداشت ترانس‌یورترال فراهم کرد.

در این مطالعه، نتایج کارآزمایی فاز ۲ تک‌بازوی TRUCE-04 را گزارش می‌کنیم که در آن دیزیتاماب ودوتین به‌همراه تیس‌لیزوماب در بیماران VHR NMIBC با ERBB2 مثبت و غیرقابل برداشت ترانس‌یورترال ارزیابی شد. فرضیه ما این بود که این رژیم می‌تواند بیماری پرخطر باقیمانده را در ۷۰٪ بیماران پاکسازی کند؛ این فرض بر پایه نرخ‌های پاسخ قبلی ۵۶٪ تا ۷۵٪ بود.^۱۰,۱۱^

روش‌ها

این کارآزمایی بالینی غیرتصادفی توسط هیئت بررسی نهادی بیمارستان دوم دانشگاه علوم پزشکی تیانجین بررسی و تأیید شد و مطابق با اعلامیه هلسینکی و راهنماهای شرکت در همسان‌سازی بین‌المللی (ICH) برای عمل بالینی خوب (GCP) انجام شد. همه بیماران رضایت‌نامه کتبی آگاهانه دادند. مطالعه از رهنمودهای گزارش‌دهی TREND برای طراحی‌های غیرتصادفی پیروی کرد.

بیماران

کارآزمایی TRUCE-04 پس از کارآزمایی فاز ۲ TRUCE-02 طراحی شد و از همان معیارهای ورود اصلی برای VHR NMIBC غیرقابل برداشت ترانس‌یورترال استفاده کرد، با این افزوده که الزامات بیان ERBB2 نیز اضافه شد. داده‌های نژاد و قومیت در مستندات دموگرافیک روتین گردآوری شد و از پرونده‌های گزارش مورد (CRF) و سوابق پزشکی شرکت‌کنندگان در دسترس بود، اما این متغیرها در پروتکل به‌طور جداگانه برای تحلیل زیرگروه‌ها از پیش تعیین نشده بودند. بیماران از اوت ۲۰۲۲ تا مه ۲۰۲۴ از نظر واجد شرایط بودن ارزیابی شدند. شرکت‌کنندگان واجد شرایط، بزرگسالانی بودند که VHR NMIBC غیرقابل برداشت ترانس‌یورترال داشتند و واجد شرایط سیستکتومی رادیکال نبودند یا آن را نپذیرفتند.

تعریف تومور مثانه غیرقابل برداشت ترانس‌یورترال مستلزم برداشت ترانس‌یورترال ناکامل از نظر بصری یا حجم بالای تومور بود که با سیستوسکوپی، بیوپسی‌های چندنقطه‌ای مثانه و تأیید مستقل توسط دست‌کم دو اورولوژیست ارشد اثبات می‌شد. تومورهای با حجم بالا به‌صورت ضایعات منفرد یا به‌هم‌پیوسته با قطر بیش از ۵ سانتی‌متر یا ضایعات چندکانونی که بیش از ۳۰٪ سطح کل مثانه را درگیر می‌کردند تعریف شدند.^۵^ غربالگری پیش از ورود برای VHR NMIBC بر اساس معیارهای EAU ۲۰۱۹ انجام شد: تومورهای T1HG متعدد، بزرگ یا عودکننده؛ T1HG با CIS همزمان مثانه؛ T1HG با CIS در پیشابراه پروستاتی؛ هیستولوژی واریانت کارسینوم اوروتلیال؛ تهاجم لنفواسکولار؛ یا بیماری مقاوم به BCG.^3^

سایر معیارهای کلیدی ورود شامل کارسینوم اوروتلیال با تأیید بافت‌شناسی (جزء غالب ≥۵۰٪ در هیستولوژی مختلط)، ERBB2 مثبت (ایمونوهیستوشیمی [IHC] 2+ یا ۳+)، وضعیت عملکردی ECOG بین ۰ تا ۲، عملکرد کافی اندام‌ها و سیتولوژی ادراری مثبت پس از عمل ظرف ۱۲ هفته از TURBT تشخیصی بود. معیارهای تفصیلی ورود و خروج در پروتکل کارآزمایی (ضمیمه ۱) آمده است.

طراحی مطالعه

کارآزمایی TRUCE-04 یک مطالعه پایلوت فاز ۲، تک‌بازو و باز بود که اثربخشی DV همراه با تیس‌لیزوماب را در بیماران VHR NMIBC با ERBB2 مثبت ارزیابی می‌کرد. پیامد اصلی، نرخ CR بیماری پرخطر بود که به‌صورت نبود تومور T1، تومور درجه بالا، CIS و بیماری پیشرونده تعریف شد (حدود ۳ ماه پس از شروع درمان ارزیابی شد). وجود بیماری کم‌درجه Ta باقیمانده طبق تعریف این پیامد مجاز بود. این پیامد انتخاب شد زیرا همه بیماران ثبت‌نام‌شده در ابتدا بیماری پرخطر، فعال و باقیمانده داشتند که TURBT کامل برای آن امکان‌پذیر نبود. در چنین شرایطی، پاکسازی بیماری پرخطر پس از درمان اولیه، معیار زودهنگامی از فعالیت ضدتوموری فراهم می‌کند.

پیامدهای ثانویه شامل ایمنی (عوارض جانبی مرتبط با درمان [TRAE] بر اساس معیارهای واژگان استاندارد عوارض جانبی مؤسسه ملی سرطان نسخه ۵.۰ درجه‌بندی شد)، نرخ CR بیماری از هر نوع (نبود تومور کم‌درجه Ta، بیماری پرخطر و بیماری پیشرونده)، مدت CR (DOR) برای بیماری پرخطر و بیماری از هر نوع (از CR اولیه تا عود یا پیشرفت بیماری مربوطه)، نرخ‌های DOR در ۲۴ ماه، بقای بدون پیشرفت (PFS؛ از ورود به مطالعه تا افزایش مرحله T، متاستاز یا مرگ ناشی از هر علت، هر کدام زودتر رخ دهد)، نرخ PFS در ۲۴ ماه، بقای کلی (OS؛ از ورود تا مرگ)، نرخ OS در ۲۴ ماه و پیامدهای درمان‌های بعدی بود.

روش‌های درمان و ارزیابی

برنامه‌های تجویز درمان و ارزیابی با TRUCE-02 یکسان بود،^۵^ با این تفاوت که داروی شیمی‌درمانی تغییر کرد. بیماران DV وریدی ۱۲۰ میلی‌گرم را در روز ۱ و تیس‌لیزوماب وریدی ۲۰۰ میلی‌گرم را در روز ۲ دریافت کردند، که هر ۳ هفته به‌عنوان یک دوره درمان تکرار می‌شد و در ابتدا در مجموع ۳ دوره بود. ارزیابی جامع اثربخشی حدود ۳ ماه پس از شروع درمان انجام شد، شامل بیوپسی TURBT (بیوپسی هدایت‌شده از محل‌های تومور اولیه و ناهنجاری‌های شناسایی‌شده، به‌علاوه بیوپسی‌های چندنقطه‌ای تصادفی مثانه و بیوپسی پیشابراه پروستاتی در بیماران مرد در صورت لزوم)، سیتولوژی ادراری و بررسی تصویربرداری.

بیمارانی که به CR بیماری پرخطر رسیدند، درمان را تا ۸ دوره DV (حدود ۶ ماه) و ۱۷ دوره (۱ سال) تیس‌لیزوماب ادامه دادند، یا تا زمان عود، پیشرفت بیماری، سمیت غیرقابل‌تحمل یا پس گرفتن رضایت. بیمارانی که به CR بیماری پرخطر نرسیدند، درمان پژوهشی را قطع کردند و از نظر پیشرفت بیماری پیگیری شدند. پیگیری بلندمدت شامل سیتولوژی ادراری و سیستوسکوپی هر ۳ ماه به‌مدت ۲ سال (سپس هر ۶ ماه به‌مدت ۳ سال، با بیوپسی هدایت‌شده برای یافته‌های غیرطبیعی سیستوسکوپی و بیوپسی تصادفی برای سیتولوژی غیرطبیعی ادراری) و سی‌تی‌اسکن قفسه سینه و لگن هر ۶ ماه به‌مدت ۲ سال (سپس سالانه به‌مدت ۳ سال) بود. پایش ایمنی در تمام دوره درمان و پیگیری انجام شد. تاریخ بستن داده‌ها ۳۱ دسامبر ۲۰۲۵ بود.

ارزیابی بیان ERBB2

رنگ‌آمیزی IHC برای ERBB2 روی پلتفرم Ventana با استفاده از آنتی‌بادی مونوکلونال خرگوشی ضد ERBB2 (4B5) و کیت تشخیص ultraView Universal DAB (شرکت Roche) انجام شد. نتایج رنگ‌آمیزی بر اساس معیارهای سرطان پستان به‌صورت IHC 0، ۱+، ۲+ یا ۳+ طبقه‌بندی شد و IHC 2+ و ۳+ به‌عنوان ERBB2 مثبت تعریف شدند. بیماران با تومور ERBB2 مثبت بدون نیاز به تأیید با هیبریدیزاسیون درجای فلورسنت (FISH) واجد شرایط ورود بودند.

تحلیل آماری

مطالعه از طراحی دومرحله‌ای سایمون با سطح معناداری یک‌طرفه ۵٪ و توان آماری ۸۰٪ استفاده کرد. فرض صفر، نرخ CR بیماری پرخطر معادل ۴۱٪ بود (بر اساس مطالعات قبلی مهارکننده‌های نقطه بازرسی ایمنی [ICI] به‌صورت تک‌دارویی در بیماری مقاوم به BCG در زیرگروه VHR NMIBC).^12,13^ فرض جایگزین، نرخ CR بیماری پرخطر معادل ۷۰٪ بود. این هدف بر پایه نرخ CR معادل ۵۶٪ در خلاصه مقاله کنفرانسی ۲۰۲۲ TRUCE-02 تعیین شد^۱۰^ که هنگام طراحی TRUCE-04 در دسترس بود؛ مطالعه بعدی نرخ CR معادل ۶۲.۷٪ را گزارش کرد.^۵^ پشتوانه هم‌زمان دیگر، خلاصه مقاله کنفرانسی ۲۰۲۲ مطالعه RC48-C014 بود که نرخ پاسخ عینی (ORR) تأییدشده و ارزیابی‌شده توسط پژوهشگر را ۷۵٪ گزارش کرد.^۱۱^ مطالعه کامل منتشرشده نیز زمینه بالغ در سطح رژیم درمانی را فراهم کرد.^۹^ از آنجا که مرحله بیماری و نقاط پایانی متفاوت بود، ORR بیماری پیشرفته به‌عنوان معیار تاریخی مستقیم به‌کار نرفت. در ابتدا ۷ بیمار وارد مطالعه می‌شدند؛ اگر بیش از ۳ نفر به CR بیماری پرخطر می‌رسیدند، ۱۶ بیمار دیگر وارد می‌شدند. مطالعه در صورتی مثبت تلقی می‌شد که دست‌کم ۱۴ نفر از ۲۳ بیمار قابل ارزیابی برنامه‌ریزی‌شده به CR بیماری پرخطر می‌رسیدند.

متغیرهای پیوسته به‌صورت میانه (IQR) و متغیرهای طبقه‌ای به‌صورت تعداد (درصد) ارائه شدند. نرخ‌های CR و فاصله اطمینان ۹۵٪ آن‌ها با روش دقیق کلوپر-پیرسون محاسبه شد. DOR، PFS و OS با منحنی‌های کاپلان-مایر برآورد شدند. تحلیل‌های طبقه‌بندی‌شده بر اساس وضعیت IHC ERBB2 و سایر زیرگروه‌ها فقط توصیفی بودند. تحلیل‌های حساسیت از آزمون‌های دقیق دوجمله‌ای در مجموعه تحلیل اثربخشی (EAS) و جمعیت همه بیماران تحت‌درمان استفاده کردند و در جمعیت اخیر، انصراف‌های پیش از ارزیابی به‌عنوان نان‌ریسپوندر شمرده شدند. برای ۲۸ بیمار تحت‌درمان، ۱۷ پاسخ برای رد نرخ صفر ۴۱٪ با سطح معناداری یک‌طرفه P < 0.05 لازم بود؛ مقادیر P برای سایر آزمون‌ها دوطرفه بودند و P < 0.05 معنادار تلقی شد. تمام تحلیل‌های آماری با نرم‌افزار R نسخه ۴.۲.۲ (بنیاد R) انجام شد.

نتایج

شرکت‌کنندگان در مطالعه

بین اوت ۲۰۲۲ و مه ۲۰۲۴، ۱۳۷ بیمار از نظر واجد شرایط بودن ارزیابی شدند؛ ۱۰۹ نفر پیش از ورود به‌دلیل نداشتن معیارهای از پیش تعیین‌شده حذف شدند (شکل ۱). بیست‌وهشت بیمار به‌صورت متوالی وارد مطالعه شدند، دست‌کم ۱ دوز درمان دریافت کردند و مجموعه تحلیل ایمنی را تشکیل دادند. از این تعداد، ۲۶ نفر ارزیابی اولیه اثربخشی را کامل کردند و EAS را تشکیل دادند. دو بیمار باقی‌مانده در مرحله دوم طراحی سایمون وارد شده بودند. هر یک ۱ دوره درمان دریافت کردند و حدود ۱ ماه پس از ورود، داوطلبانه رضایت خود را پس گرفتند؛ هیچ‌یک از این انصراف‌ها به‌دلیل پیشرفت بیماری یا سمیت مرتبط با درمان نبود (شکل ۱).

شکل ۱. فلوچارت کارآزمایی

• ۱۳۷ نفر غربالگری شدند
• ۱۰۹ نفر پیش از ورود حذف شدند:
  • ۳۱ نفر معیارهای تومور غیرقابل برداشت ترانس‌یورترال را نداشتند
  • ۲۳ نفر ERBB2 صفر یا ۱+ داشتند
  • ۲۱ نفر معیارهای خطر بسیار بالا را نداشتند
  • ۱۹ نفر نمونه عضله دترزور در بیوپسی نداشتند
  • ۹ نفر سیتولوژی پس از عمل نداشتند
  • ۶ نفر سرطان مثانه تهاجمی به عضله داشتند
• ۲۸ بیمار وارد شدند و ≥۱ دوز دارو دریافت کردند (مجموعه تحلیل ایمنی)
• ۲ نفر از تحلیل اثربخشی خارج شدند (انصراف توسط بیمار)
• ۲۶ نفر در مجموعه تحلیل اثربخشی
  • ۱۹ نفر به CR بیماری پرخطر رسیدند
  • ۷ نفر درمان را قطع کردند (بیماری پایدار)

از میان ۲۸ بیمار ثبت‌نام‌شده، ۳ نفر (۱۱٪) زن و ۲۵ نفر (۸۹٪) مرد بودند؛ میانه سن ۷۲ سال (IQR، ۶۷ تا ۷۴) بود. همه بیماران ثبت‌نام‌شده از قومیت هان چینی و تبعه چین بودند (۲۸ نفر [۱۰۰٪]). بیان ERBB2 با IHC 2+ در ۱۵ بیمار (۵۴٪) و با IHC 3+ در ۱۳ بیمار (۴۶٪) مشاهده شد. میانه مدت پیگیری تا تاریخ بستن داده‌ها (۳۱ دسامبر ۲۰۲۵) ۲۹.۴ ماه بود (IQR، ۲۴.۲ تا ۴۳.۶). میانه مدت درمان ۶ ماه (IQR، ۲.۱ تا ۱۲.۴) و میانه تعداد دوره‌های دریافتی ۷ (IQR، ۳ تا ۱۱) بود. مشخصات پایه جمعیت مطالعه در جدول ۱ خلاصه شده است.

جدول ۱. مشخصات دموگرافیک و پایه بیماران (N = 28)

مشخصه	تعداد بیماران (درصد)
سن، میانه (IQR)، سال	۷۲ (۶۷-۷۴)
نژاد: آسیایی	۲۸ (۱۰۰%)
قومیت: هان چینی	۲۸ (۱۰۰%)
جنس: زن	۳ (۱۱)
جنس: مرد	۲۵ (۸۹)
سیگاری فعلی یا سابق	۱۱ (۳۹)
وضعیت عملکردی ECOG: ۰	۲۲ (۷۹)
وضعیت عملکردی ECOG: ۱	۶ (۲۱)
نوع بیمار: تومور اولیه	۲۳ (۸۲)
نوع بیمار: تومور عودکننده	۵ (۱۸)
دریافت شیمی‌درمانی داخل‌مثانه‌ای	۳ (۱۱)
مقاوم به BCG	۲ (۷)
مرحله تومور: T1HG به‌تنهایی	۱۸ (۶۴)
مرحله تومور: T1HG همراه با CIS	۸ (۲۹)
مرحله تومور: CIS	۲ (۷)
هیستولوژی (الف): کارسینوم اوروتلیال خالص	۲۳ (۸۲)
هیستولوژی: کارسینوم اوروتلیال میکروپاپیلری	۳ (۱۱)
هیستولوژی: کارسینوم اوروتلیال میکروکیستیک	۱ (۴)
هیستولوژی: کارسینوم اوروتلیال با تمایز غدی	۱ (۴)
وضعیت ERBB2: 2+	۱۵ (۵۴)
وضعیت ERBB2: 3+	۱۳ (۴۶)

مخفف‌ها: BCG، باسیل کالمت-گرن؛ CIS، کارسینوم درجا؛ ECOG، گروه همکاری انکولوژی شرق ایالات متحده؛ T1HG، T1 با درجه بالا.
(الف) به‌دلیل گرد کردن اعداد، مجموع درصدها ممکن است ۱۰۰٪ نشود.

اثربخشی

نتایج تحلیل میان‌دوره‌ای: پس از اینکه ۷ بیمار ثبت‌نام‌شده مرحله اول را کامل کردند، ۵ بیمار (۷۱.۴٪؛ فاصله اطمینان ۹۵٪: ۳۵.۹٪ تا ۹۳.۷٪) به CR بیماری پرخطر رسیدند که از آستانه از پیش تعیین‌شده ۴ پاسخ برای ورود به مرحله دوم فراتر بود.

نتایج نهایی اثربخشی: در میان ۲۶ بیمار EAS، ۱۹ نفر به CR بیماری پرخطر رسیدند؛ نرخ ۷۳.۱٪ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۵۴.۸٪ تا ۹۱.۳٪) که هدف از پیش تعیین‌شده نرخ جایگزین ۷۰٪ را برآورده کرد (جدول ۲). در تحلیل محافظه‌کارانه همه ۲۸ بیمار تحت‌درمان، با احتساب ۲ انصرافی پیش از ارزیابی به‌عنوان نان‌ریسپوندر، نرخ CR برابر ۶۷.۹٪ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۴۹.۴٪ تا ۸۶.۳٪) بود. ۱۹ پاسخ مشاهده‌شده از آستانه دقیق دوجمله‌ای ۱۷ پاسخ فراتر رفت؛ بنابراین هرچند برآورد نقطه‌ای عددی کمتر از نرخ پاسخ جایگزین ۷۰٪ بود، معیار اصلی اثربخشی در هر دو تحلیل برآورده شد. از این ۱۹ بیمار، ۱۷ نفر در ارزیابی اولیه هیچ بیماری باقیمانده نداشتند و ۲ نفر فقط بیماری کم‌درجه Ta باقیمانده داشتند. میانه تعداد دوره‌های درمان پیش از ارزیابی اولیه پاسخ ۳ دوره بود (دامنه، ۳ تا ۵).

جدول ۲. نرخ‌های پاسخ کامل بیماری پرخطر در مجموعه تحلیل اثربخشی و همه بیماران تحت‌درمان

نقطه پایانی	تعداد	درصد (فاصله اطمینان ۹۵٪)
همه بیماران (n = 26)
پاسخ کامل	۱۹	۷۳ (۵۵-۹۱)
نان‌ریسپوندر (ب)	۷	۲۷ (۹-۴۵)
ERBB2 IHC 2+ (n = 14)
پاسخ کامل	۱۱	۷۹ (۵۴-۱۰۰)
نان‌ریسپوندر	۳	۲۱ (۰-۴۶)
ERBB2 IHC 3+ (n = 12)
پاسخ کامل	۸	۶۷ (۳۵-۹۸)
نان‌ریسپوندر	۴	۳۳ (۲-۶۵)
همه بیماران تحت‌درمان، تحلیل محافظه‌کارانه (n = 28) (ج)
پاسخ کامل	۱۹	۶۸ (۴۹-۸۶)
نان‌ریسپوندر	۹	۳۲ (۱۴-۵۱)

(الف) مجموعه تحلیل اثربخشی شامل ۲۶ بیمار بود؛ ۲ بیمار به‌دلیل انصراف پیش از ارزیابی اولیه از ارزیابی اثربخشی کنار گذاشته شدند.
(ب) به‌صورت تداوم NMIBC بدون شواهد پیشرفت درجه تومور یا افزایش عمق تهاجم تعریف شد.
(ج) تحلیل محافظه‌کارانه همه ۲۸ بیمار تحت‌درمان را شامل شد؛ ۲ بیماری که در مرحله ۲ پس از ۱ دوره درمان و پیش از ارزیابی اولیه اثربخشی انصراف دادند، نان‌ریسپوندر محسوب شدند.

میانه DOR بیماری پرخطر به‌دست نیامد (نرسید). نرخ‌های پاسخ پایدار ۱۲ ماهه و ۲۴ ماهه به‌ترتیب ۸۹.۵٪ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۷۶.۷٪ تا ۱۰۰٪) و ۸۳.۵٪ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۶۸.۰٪ تا ۱۰۰٪) بود (شکل ۲ الف). نمودار شناور (Swimmer plot) زمان و مدت CR بیماری پرخطر را خلاصه می‌کند (شکل ۲ ب). نرخ‌های CR بیماری پرخطر در زیرگروه‌های از پیش تعریف‌شده به‌صورت توصیفی در eFigure 1 ضمیمه ۲ خلاصه شده است. نرخ CR بیماری پرخطر در بیماران با ERBB2 IHC 2+ برابر ۷۸.۶٪ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۵۴.۰٪ تا ۱۰۰٪) و در بیماران با ERBB2 IHC 3+ برابر ۶۶.۷٪ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۳۵.۴٪ تا ۹۸.۰٪) بود (جدول ۲).

برای CR بیماری از هر نوع، ۱۷ بیمار (۶۵.۴٪؛ فاصله اطمینان ۹۵٪: ۴۵.۸٪ تا ۸۵.۰٪) به CR رسیدند (eTable 1 در ضمیمه ۲). میانه DOR به‌دست نیامد و نرخ‌های پاسخ پایدار ۱۲ ماهه و ۲۴ ماهه هر دو ۸۸.۲٪ بود (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۷۴.۲٪ تا ۱۰۰٪) (eTable 2 و eFigure 2 در ضمیمه ۲). در میان پاسخ‌دهندگان، برآوردهای DOR طبقه‌بندی‌شده بر اساس وضعیت IHC ERBB2 به‌صورت توصیفی در eFigure 3 ضمیمه ۲ خلاصه شده است.

میانه PFS به‌دست نیامد و نرخ PFS در ۲۴ ماه ۹۵.۵٪ بود (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۸۷.۱٪ تا ۱۰۰٪) (شکل ۲ ج). هیچ پیشرفتی به‌سمت بیماری تهاجمی به عضله یا متاستاتیک رخ نداد. میانه OS به‌دست نیامد و نرخ OS در ۲۴ ماه ۹۶.۲٪ بود (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۸۹.۰٪ تا ۱۰۰٪) (شکل ۲ د). تا زمان بستن داده‌ها فقط ۱ مرگ ثبت شده بود که ناشی از سکته مغزی بود و به درمان مطالعه یا پیشرفت بیماری ارتباطی نداشت. برآوردهای PFS و OS طبقه‌بندی‌شده بر اساس وضعیت IHC ERBB2 به‌صورت توصیفی در eFigure 4 ضمیمه ۲ خلاصه شده است.

شکل ۲. DOR و پیامدهای بقا

• الف: نمودار خطی DOR بیماری پرخطر در ۱۹ بیماری که به CR اولیه بیماری پرخطر رسیدند. نرخ پاسخ پایدار در ۱۲ ماه ۸۹.۵٪ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۷۶.۷ تا ۱۰۰) و در ۲۴ ماه ۸۳.۵٪ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۶۸.۰ تا ۱۰۰) بود.
• ب: نمودار شناور زمان رسیدن به CR بیماری پرخطر و مدت پاسخ. (الف: عود در ۳ مورد T1 مشاهده شد؛ ب: یک بیمار به‌دلیل علتی غیرمرتبط با سرطان [سکته مغزی] فوت کرد.)
• ج: نمودار خطی بقای بدون پیشرفت.
• د: نمودار خطی بقای کلی.

مخفف‌ها: CR، پاسخ کامل؛ DOR، مدت پاسخ؛ OS، بقای کلی؛ PFS، بقای بدون پیشرفت.

ایمنی

در میان ۲۸ بیمار مجموعه تحلیل ایمنی، ۲۵ نفر (۸۹.۳٪) TRAE با هر درجه‌ای را تجربه کردند و ۴ نفر (۱۴.۳٪) TRAE درجه ۳ تا ۴ داشتند. هیچ مرگ مرتبط با درمان یا عارضه جانبی (AE) درجه ۵ گزارش نشد. شایع‌ترین TRAEهای با هر درجه شامل پارستزی (۱۲ نفر [۴۲.۹٪])، ریزش مو (۱۱ نفر [۳۹.۳٪])، خارش (۱۰ نفر [۳۵.۷٪]) و راش (۷ نفر [۲۵.۰٪]) بودند. TRAEهای درجه ۳ تا ۴ شامل خستگی (۲ نفر [۷.۱٪])، راش (۱ نفر [۳.۶٪])، هیپوپیتویتاریسم (۱ نفر [۳.۶٪]) و هیپرگلیسمی (۱ نفر [۳.۶٪]) بودند (جدول ۳). AEهای مرتبط با DV در ۲۲ بیمار (۷۸.۶٪) رخ داد که شایع‌ترین آن‌ها پارستزی (۱۲ نفر [۴۲.۹٪]) بود. هیچ AE درجه ۳ یا ۴ مرتبط با DV مشاهده نشد (eTable 2 در ضمیمه ۲). AEهای مرتبط با سیستم ایمنی در ۱۷ بیمار (۶۰.۷٪) رخ داد که شایع‌ترین آن خارش (۱۰ نفر [۳۵.۷٪]) بود. AEهای ایمنی درجه ۳ تا ۴ در ۴ بیمار (۱۴.۳٪) مشاهده شد که شایع‌ترین آن خستگی بود (eTable 3 در ضمیمه ۲).

AEها با مراقبت حمایتی استاندارد یا وقفه موقت درمان مدیریت شدند. دو بیمار (۷.۱٪) به‌دلیل TRAE درجه ۳ تا ۴ درمان را قطع کردند (۱ نفر به‌دلیل راش و ۱ نفر به‌دلیل هیپوپیتویتاریسم). در طول مطالعه هیچ تعدیل دوزی لازم نبود.

جدول ۳. عوارض جانبی شایع مرتبط با درمان (N = 28)

عارضه جانبی	هر درجه	درجه ۱-۲	درجه ۳	درجه ۴
هر عارضه	۲۵ (۸۹)	۲۵ (۸۹)	۴ (۱۴)	۱ (۴)
پارستزی	۱۲ (۴۳)	۱۲ (۴۳)	۰	۰
ریزش مو	۱۱ (۳۹)	۱۱ (۳۹)	۰	۰
خارش	۱۰ (۳۶)	۱۰ (۳۶)	۰	۰
راش	۷ (۲۵)	۶ (۲۱)	۱ (۴)	۰
بی‌اشتهایی	۶ (۲۱)	۶ (۲۱)	۰	۰
هیپوتیروئیدی	۶ (۲۱)	۶ (۲۱)	۰	۰
خستگی	۵ (۱۸)	۳ (۱۱)	۲ (۷)	۰
هیپوپیتویتاریسم	۵ (۱۸)	۳ (۱۱)	۱ (۴)	۱ (۴)
تهوع	۴ (۱۴)	۴ (۱۴)	۰	۰
اختلال عملکرد کبد	۲ (۷)	۲ (۷)	۰	۰
یبوست	۲ (۷)	۲ (۷)	۰	۰
خشکی دهان	۲ (۷)	۲ (۷)	۰	۰
ادم	۱ (۴)	۱ (۴)	۰	۰
میالژی	۱ (۴)	۱ (۴)	۰	۰
کولیت ایمنی‌واسطه	۱ (۴)	۱ (۴)	۰	۰
هیپرگلیسمی	۱ (۴)	۰	۱ (۴)	۰
میوکاردیت	۱ (۴)	۱ (۴)	۰	۰
افزایش کراتین فسفوکیناز	۱ (۴)	۱ (۴)	۰	۰

(داده‌ها به‌صورت تعداد بیماران (درصد) ارائه شده‌اند.)

درمان‌های بعدی

از ۷ بیماری (۲۶.۹٪) که به CR بیماری پرخطر نرسیدند، ۴ نفر (۵۷.۱٪) تحت سیستکتومی رادیکال قرار گرفتند. هیچ‌یک از این بیماران ارتقای مرحله پاتولوژیک نداشتند (که در ارزیابی اولیه به‌عنوان بیماری پایدار طبقه‌بندی شده بود). آزمایش مجدد ERBB2 روی نمونه‌های در دسترس بیماری باقیمانده پس از درمان انجام شد. وضعیت پایه ERBB2 در ۳ بیمار (۴۲.۹٪) IHC 2+ و در ۴ بیمار (۵۷.۱٪) IHC 3+ بود؛ پس از درمان، ۵ نفر (۷۱.۴٪) کاهش بیان ERBB2 نشان دادند، از جمله ۴ مورد تبدیل از وضعیت بیش‌بیان ERBB2 (IHC 2+ یا ۳+) به بیان پایین ERBB2 (IHC 0 یا ۱+) (eFigure 5 در ضمیمه ۲). در جریان اعمال سیستکتومی رادیکال هیچ نگرانی ایمنی غیرمنتظره‌ای گزارش نشد (eTable 4 در ضمیمه ۲).

از ۱۹ بیمار (۷۳.۱٪) که به CR بیماری پرخطر رسیدند، ۶ نفر (۳۱.۶٪) پس از قطع درمان مطالعه، مداخلات درمانی بعدی را آغاز کردند: ۵ نفر (۲۶.۳٪) به درمان تزریق داخل‌مثانه‌ای رفتند که شامل جمسیتابین (۲ نفر) و BCG (۳ نفر) بود؛ ۱ بیمار (۵.۳٪) درمان سیستمیک ضدسرطان را ادامه داد؛ و ۱ بیمار (۵.۳٪) دچار عود بیماری T1 شد که با تزریق داخل‌مثانه‌ای BCG مدیریت شد.

بحث

VHR NMIBC غیرقابل برداشت ترانس‌یورترال، سناریوی بالینی متمایزی است که در آن برداشت کامل ترانس‌یورترال و سپس درمان داخل‌مثانه‌ای متناسب با خطر امکان‌پذیر نیست و برای بیماران واجد شرایط، سیستکتومی رادیکال فوری رویکرد توصیه‌شده در راهنماهاست. در این کارآزمایی پایلوت فاز ۲ و تک‌بازو، درمان سیستمیک ADC هدفمند ERBB2 همراه با مهار PD-1 فعالیت ضدتوموری اولیه‌ای را در بیماران با تومورهای ERBB2 مثبت، غیرقابل برداشت و پرخطر نشان داد. نرخ CR بیماری پرخطر در EAS برابر ۷۳.۱٪ بود و هدف از پیش تعیین‌شده نرخ جایگزین ۷۰٪ را برآورده کرد. در تحلیل محافظه‌کارانه همه بیماران تحت‌درمان، ۱۹ بیمار از ۲۸ نفر (۶۷.۹٪) پاسخ دادند و از آستانه دقیق دوجمله‌ای ۱۷ پاسخ فراتر رفتند؛ بنابراین معیار اصلی اثربخشی در هر دو تحلیل برآورده شد. در میان پاسخ‌دهندگان، نرخ پاسخ پایدار ۲۴ ماهه ۸۳.۵٪ بود و در طول پیگیری هیچ پیشرفتی به‌سمت بیماری تهاجمی به عضله یا متاستاتیک مشاهده نشد. این یافته‌ها از ارزیابی بیشتر این راهبرد در مطالعات بزرگ‌تر حمایت می‌کند.

بیشتر کارآزمایی‌های معاصر که درمان سیستمیک را در NMIBC وارد می‌کنند، بیماران را پس از TURBT کامل هر تومور پاپیلاری قابل‌مشاهده وارد می‌کنند، از جمله گروه‌های مقاوم به BCG و گروه‌های پرخطر BCG-naive.^12-16^ این مطالعات عمدتاً درمان سیستمیک را به‌عنوان مکمل برداشت موضعی ارزیابی می‌کنند و CIS، بیماری باقیمانده میکروسکوپی یا خطر عود را هدف می‌گیرند. درمان ADC هدایت‌شده به ERBB2 در NMIBC نیز در حال بررسی است. کارآزمایی‌های HERO (NCT07207824) و FORMULA-01 (ChiCTR2400080767) در حال ارزیابی DV وریدی به‌همراه BCG در بیماران NMIBC پرخطر با بیان ERBB2 هستند، در حالی که مطالعه RC48-C029 (NCT06378242) دیزیتاماب ودوتین داخل‌مثانه‌ای را در این شرایط بررسی می‌کند. یک تحلیل گذشته‌نگر، بقای بدون عود ۱۲ ماهه بالاتری را با DV کمکی نسبت به BCG در بیماران با بیش‌بیان ERBB2 گزارش کرد.^۱۷^ کارآزمایی TRUCE-04 بر زمینه درمانی متفاوتی تمرکز داشت که در آن بیماران بیماری پرخطر حجیم باقیمانده یا ناکامل برداشته‌شده از نظر بصری داشتند که برداشت کامل با TURBT برای آن‌ها ممکن نبود. این تمایز باید در تفسیر نقطه پایانی اصلی و در نظر گرفتن طراحی کارآزمایی‌های آینده مورد توجه قرار گیرد، به‌ویژه از آن‌رو که هیچ مقایسه‌گر تثبیت‌شده‌ای مستقیماً با این جمعیت منطبق نیست.

TRAEهای مشاهده‌شده با پروفایل ایمنی شناخته‌شده رژیم‌های حاوی DV و تیس‌لیزوماب سازگار بود.^۵,۸,۹^ در شرایط بیماری غیرتهاجمی به عضله، که بیماران ممکن است بقای مورد انتظار طولانی داشته باشند و به درمان بلندمدت نیاز داشته باشند، اثرات بلندمدت بالقوه و اثرات بر کیفیت زندگی درمان سیستمیک مستلزم بررسی دقیق است.^۱۸,۱۹^ عوارض مرتبط با نوروپاتی و پوستی، هرچند عمدتاً خفیف تا متوسط بودند، باید هنگام انتخاب بیماران، مشاوره درباره انتظارات درمانی، برنامه‌ریزی پایش و ارائه مراقبت حمایتی در مطالعات آینده مورد توجه قرار گیرند.

محدودیت‌ها

این مطالعه محدودیت‌هایی دارد. طراحی تک‌بازو و حجم نمونه کوچک، قدرت نتیجه‌گیری‌ها را محدود می‌کند، به‌ویژه از آن‌رو که جمعیت ثبت‌نام‌شده هم بیماران BCG-naive و هم بیماران در معرض BCG را شامل می‌شد. نبود گروه کنترل مانع مقایسه مستقیم اثربخشی می‌شود، هرچند هیچ مقایسه‌گر غیرجراحی تثبیت‌شده‌ای مستقیماً با این جمعیت منطبق نیست. CR بیماری پرخطر برای ارزیابی فعالیت ضدتوموری زودهنگام در بیماران با بیماری پرخطر فعال و باقیمانده انتخاب شد، اما این نقطه پایانی به‌عنوان جایگزین (surrogate) بقا اعتبارسنجی نشده است. اگرچه داده‌های DOR، PFS و OS از پایداری حمایت می‌کنند، تعداد محدود رویدادها مانع ارزیابی رسمی ارتباط بین پاسخ اولیه و پیامدهای بلندمدت شد. با وجود این محدودیت‌ها، نتایج مطالعه حاضر ارزیابی بیشتر ترکیب‌های ADC-ICI را در این وضعیت بالینی چالش‌برانگیز پیشنهاد می‌کند و برای طراحی کارآزمایی‌های تصادفی‌شده آینده در این جمعیت کم‌توجه‌شده راهگشاست.

نتیجه‌گیری

نتایج این کارآزمایی بالینی غیرتصادفی، فعالیت ضدتوموری دیزیتاماب ودوتین به‌همراه تیس‌لیزوماب را در بیماران مبتلا به سرطان مثانه غیرتهاجمی به عضله با خطر بسیار بالا، ERBB2 مثبت و غیرقابل برداشت ترانس‌یورترال، که واجد شرایط سیستکتومی رادیکال نیستند یا آن را نمی‌پذیرند، نشان می‌دهد. نرخ CR مشاهده‌شده و کنترل پایدار بیماری از ارزیابی بیشتر این درمان ترکیبی ADC-ICI در کارآزمایی‌های تصادفی‌شده بزرگ‌تر و چندمرکزی برای سنجش اثربخشی و فایده بالینی بلندمدت آن حمایت می‌کند.