بسیاری از بیماران مبتلا به سرطان ریه سلول غیرکوچک (NSCLC) پیشرفته که موتاسیون فعال‌کننده EGFR دارند، با وجود درمان مؤثر با اوسیمرتینیب، پس از چند ماه دچار پیشرفت بیماری می‌شوند . یکی از مهم‌ترین مکانیسم‌های مقاومت در حدود یک‌سوم این بیماران، بیش‌بیانی یا آمپلی‌فیکیشن ژن MET است؛ موقعیتی که تا امروز گزینه درمانی استاندارد مشخصی نداشت.

اکنون نتایج کارآزمایی فاز ۳ SAFFRON که در نشریه معتبر New England Journal of Medicine منتشر شده ، نشان می‌دهد افزودن داروی خوراکی ساولیتینیب (یک مهارکننده اختصاصی MET) به اوسیمرتینیب، زمان بقا بدون پیشرفت بیماری و حتی طول عمر این بیماران را به‌طور معنادار نسبت به شیمی‌درمانی استاندارد پلاتین–پمترکسد افزایش می‌دهد. این نخستین کارآزمایی بزرگ است که بیماران آن دقیقاً بر اساس وضعیت MET انتخاب شده‌اند.

 طراحی کارآزمایی SAFFRON چگونه بود؟

در کارآزمایی SAFFRON ، ۳۳۸ بیمار مبتلا به سرطان ریه سلول غیرکوچک پیشرفته با موتاسیون EGFR که هنگام مصرف اوسیمرتینیب دچار پیشرفت بیماری شده بودند، به دو گروه تقسیم شدند. گروه اول، روزانه اوسیمرتینیب ۸۰ میلی‌گرم به‌همراه ساولیتینیب ۳۰۰ میلی‌گرم (دو بار در روز) به‌صورت خوراکی دریافت کرد. گروه دوم، شیمی‌درمانی استاندارد پمترکسد همراه با سیس‌پلاتین یا کربوپلاتین را به‌صورت تزریقی گرفت.

برای ورود به مطالعه، تومور بیماران باید بیش‌بیانی MET (آزمون ایمونوهیستوشیمی با شدت ۳+ در دست‌کم ۹۰٪ سلول‌های تومور) یا آمپلی‌فیکیشن این ژن (دست‌کم ۱۰ کپی ژنی با آزمون FISH) را نشان می‌داد. میانه سنی بیماران ۶۴ سال بود و حدود دو‌سوم آن‌ها بیش‌بیانی MET داشتند. پایانه اصلی مطالعه، بقا بدون پیشرفت بیماری (PFS) بر اساس ارزیابی مستقل و کور بود.

نتایج کلیدی: طولانی‌تر شدن بقا بدون پیشرفت بیماری

نتایج کارآزمایی SAFFRON روشن و چشمگیر بود :

• بقا بدون پیشرفت بیماری (PFS): در گروه اوسیمرتینیب و ساولیتینیب، میانه بقا بدون پیشرفت به ۹.۷ ماه رسید؛ در حالی که این عدد در گروه شیمی‌درمانی فقط ۵.۴ ماه بود. یعنی خطر پیشرفت بیماری یا مرگ حدود ۴۵ درصد کاهش یافت (نسبت خطر ۰.۵۵؛ فاصله اطمینان ۹۵ درصد: ۰.۴۲ تا ۰.۷۲؛ P<۰.۰۰۱).
• بقا کلی (OS): طول عمر بیماران در گروه درمان خوراکی ترکیبی ۱۷.۸ ماه بود؛ در مقابل ۱۲.۹ ماه در گروه شیمی‌درمانی (نسبت خطر مرگ ۰.۶۸؛ P=۰.۰۱).
• نرخ پاسخ تومور (ORR): تومور در ۵۱ درصد بیماران گروه ترکیبی کوچک شد؛ اما این میزان در گروه شیمی‌درمانی فقط ۲۷ درصد بود.
• در بیماران با بیش‌بیانی MET: نتایج حتی بهتر بود و نسبت خطر به ۰.۵۱ رسید.
• بقای یک‌ساله بدون پیشرفت بیماری: ۳۶ درصد در گروه ترکیبی در برابر ۱۰ درصد در گروه شیمی‌درمانی.

به بیان ساده، ترکیب دو داروی خوراکی هم زمان بدون بیماری را نزدیک به دو برابر کرد و هم بیماران را طولانی‌تر زنده نگه داشت .

 عوارض جانبی و ایمنی درمان ترکیبی

نمایه ایمنی درمان ترکیبی قابل‌قبول و همسو با اثرات شناخته‌شده دو دارو بود . شایع‌ترین عارضه در گروه اوسیمرتینیب و ساولیتینیب، ادم محیطی (تورم پاها و ساق‌ها) با شیوع ۴۹ درصد بود که فقط در ۸ درصد موارد شدید شد. اسهال (۲۶ درصد) و کم‌خونی (۲۶ درصد) از دیگر عوارض شایع بودند؛ در حالی که کم‌خونی در گروه شیمی‌درمانی شایع‌تر (۵۴ درصد) و شدیدتر بود. نرخ قطع درمان به دلیل عوارض در گروه ترکیبی پایین بود. البته تعداد عوارض کشنده در گروه ترکیبی بیشتر گزارش شد که بخشی از آن به دو برابر بودن مدت مواجهه بیماران با درمان نسبت داده شده است .

 پیام بالینی برای متخصصان انکولوژی

پیام عملی این مطالعه برای متخصصان انکولوژی روشن است (S1): در بیماران NSCLC با موتاسیون EGFR که حین درمان با اوسیمرتینیب پیشرفت می‌کنند، انجام آزمون بیش‌بیانی و آمپلی‌فیکیشن MET (با IHC یا FISH) باید بخشی جدی از ارزیابی شود؛ چرا که نزدیک به یک‌سوم این بیماران گزینه درمانی جدیدی به نام «اوسیمرتینیب + ساولیتینیب» خواهند داشت.

این رژیم تمام‌خوراکی، بدون نیاز به شیمی‌درمانی و بستری‌شدن، هم بقا بدون پیشرفت و هم طول عمر را افزایش می‌دهد. البته اکثریت بیماران این مطالعه از کشورهای آسیایی بودند و تأیید رسمی این رژیم در راهنماهای درمانی مختلف نیازمند پیگیری نتایج ثبت و پذیرش نظارتی است؛ اما کارآزمایی SAFFRON بدون تردید، مراقبت استاندارد در این زیرگروه از بیماران را تغییر خواهد داد .

مقاله اصلی:

اوسیمرتینیب به‌همراه ساولیتینیب در سرطان ریه سلول غیرکوچک (NSCLC) پیشرفته