توزوراکیماب برای پیشگیری از تشدید بیماری انسدادی مزمن ریه (COPD)

توزوراکیماب یک آنتی‌بادی مونوکلونال جدید است که اینترلوکین-۳۳ را هدف قرار می‌دهد. در دو کارآزمایی فاز ۳ به نام‌های OBERON و TITANIA، تزریق ۳۰۰ میلی‌گرم این دارو به‌صورت زیرجلدی و هر چهار هفته یک‌بار، نرخ تشدیدهای متوسط تا شدید بیماری انسدادی مزمن ریه را حدود ۳۰ درصد کاهش داد. نتایج این پژوهش در شماره ۱۷ جلد ۳۹۵ مجله پزشکی نیوانگلند (NEJM) و در صفحات ۱۷۰۳ تا ۱۷۱۶ منتشر شده است.

مهم‌ترین پیام این مطالعه روشن است: توزوراکیماب در بیماران بدون محدودیت سطح ائوزینوفیل خون نیز مؤثر بود. این یافته، آن را از درمان‌های بیولوژیک قبلی مانند مفلوتیزوماب و دوپیلومب متمایز می‌کند. یعنی طیف وسیع‌تری از بیماران مبتلا به تشدیدهای مکرر COPD می‌توانند از این درمان سود ببرند.

پروفایل ایمنی دارو نیز قابل قبول بود. فراوانی رویدادهای نامطلوب در گروه توزوراکیماب با گروه دارونما تفاوت معناداری نداشت و هیچ الگوی نگران‌کننده‌ای در رویدادهای قلبی‌عروقی یا علل مرگ دیده نشد.

اهمیت مطالعه

بیماری انسدادی مزمن ریه یکی از علل اصلی مرگ و میر در جهان است. تشدیدهای مکرر این بیماری، افت سریع عملکرد ریه، بستری‌های مکرر و کاهش کیفیت زندگی را در پی دارند. درمان‌های استنشاقی فعلی در بخش بزرگی از بیماران کافی نیست و نیاز به درمان‌های افزودنی بیولوژیک احساس می‌شود.

مسیر التهابی اینترلوکین-۳۳ و گیرنده آن یعنی ST2، در بیماری تنفسی نقش کلیدی دارد. توزوراکیماب با مسدود کردن این گیرنده، حلقه‌های التهابی و همچنین فرایند ترمیم را هدف می‌گیرد. این دارو محصول شرکت آسترازنکا است و نویسنده مسئول مقاله، یوانیس پسالیداس از همین شرکت در بوستون است. تیم پژوهشی شامل همکارانی از دانشگاه پیتزبورگ، دانشگاه لوبک و مراکز دیگر بود.

روش مطالعه: کارآزمایی‌های OBERON و TITANIA

دو کارآزمایی تصادفی‌سازی‌شده، دوسوکور و تکرارشونده فاز ۳ با نام‌های OBERON و TITANIA در چارچوب برنامه LUNA انجام شد. بیماران بزرگسال سیگاری یا سابق‌سیگاری مبتلا به COPD شرکت کردند که در سال گذشته سابقه تشدید داشته‌اند. مبتلایان به آسم از مطالعه حذف شدند. نکته مهم این است که هیچ محدودیتی روی سطح ائوزینوفیل خون بیماران وجود نداشت.

بیماران در گروه‌های ۳۰۰ میلی‌گرم هر چهار هفته، ۳۰۰ میلی‌گرم هر هشت هفته یا دارونما قرار گرفتند. تزریق به‌صورت زیرجلدی و درمان به مدت ۵۲ هفته ادامه یافت. همه بیماران، درمان استنشاقی استاندارد خود را عمدتاً با داروهای سه‌گانه نگه می‌داشتند. پس از پایان دوره، پیگیری ایمنی هشت‌هفته‌ای انجام شد یا بیماران به مطالعه بلندمدت PROSPERO وارد شدند.

در کارآزمایی OBERON، ۴۴۶ بیمار توزوراکیماب و ۴۳۱ بیمار دارونما دریافت کردند. در TITANIA نیز ۴۳۸ بیمار توزوراکیماب و ۴۳۵ بیمار دارونما داشتند. میانگین سنی شرکت‌کنندگان حدود ۶۷ تا ۶۸ سال بود و حدود دو سوم آن‌ها مرد بودند. پایانه اصلی مطالعه، نرخ سالانه تشدیدهای متوسط تا شدید در طول ۵۲ هفته بود.

 نتایج: کاهش ۲۹ تا ۳۴ درصدی تشدیدها

نتیجه اصلی هر دو کارآزمایی، کاهش معنادار و پیوسته نرخ تشدیدها بود. در کارآزمایی TITANIA، نرخ تشدید در گروه توزوراکیماب ۱٫۳۷ و در گروه دارونما ۲٫۰۷ رویداد در سال بود. نسبت نرخ ۰٫۶۶ (فاصله اطمینان ۹۵ درصد: ۰٫۵۵ تا ۰٫۸۰؛ P کمتر از ۰٫۰۰۱) به دست آمد. یعنی کاهش ۳۴ درصدی خطر تشدید.

در کارآزمایی OBERON، نسبت نرخ ۰٫۷۱ (فاصله اطمینان ۹۵ درصد: ۰٫۵۷ تا ۰٫۸۸؛ P برابر ۰٫۰۰۲) بود که یعنی کاهش ۲۹ درصدی. این نتیجه در زیرگروه سابق‌سیگاری‌ها گزارش شده است.

در جمعیت کلی بیماران نیز این اثر حفظ شد. نسبت نرخ در OBERON برابر ۰٫۷۰ (فاصله اطمینان ۹۵ درصد: ۰٫۵۸ تا ۰٫۸۵) و در TITANIA برابر ۰٫۷۱ (فاصله اطمینان ۹۵ درصد: ۰٫۵۹ تا ۰٫۸۴) بود. هر دو مقدار از نظر آماری معنادار بودند.

نکته بالینی مهم این است که اثربخشی مستقل از سطح ائوزینوفیل خون بود. برخلاف مفلوتیزوماب و دوپیلومب که عمدتاً در بیماران ائوزینوفیلی مؤثرند، توزوراکیماب طیف وسیع‌تری از بیماران را پوشش می‌دهد. مسیر IL-33/ST2 به‌عنوان یک هدف درمانی تازه در COPD معرفی می‌شود.

ایمنی و عوارض جانبی

پروفایل ایمنی توزوراکیماب با دارونما قابل مقایسه بود. در کارآزمایی OBERON، رویدادهای نامطلوب در ۷۰٫۴ درصد بیماران گروه توزوراکیماب و ۷۷٫۲ درصد گروه دارونما گزارش شد. در TITANIA نیز این مقادیر ۸۰٫۱ درصد و ۷۹٫۸ درصد بود. یعنی هیچ افزایش نگران‌کننده‌ای در گروه درمان دیده نشد.

امنیت دارو با کمیته مستقل پایش داده و کمیته‌های داوری مستقل بررسی شد. این کمیته‌ها رویدادهای نارسایی قلبی، رویدادهای قلبی‌عروقی بزرگ و موارد مرگ را داوری کردند. رویدادهای مورد علاقه ویژه نادر بودند و الگوی مشابهی در هر دو دوز دیده شد. هیچ الگوی نگران‌کننده‌ای در رویدادهای قلبی‌عروقی بزرگ یا علل مرگ مشاهده نشد. پایش آنتی‌بادی‌های ضد دارو نیز انجام گرفت. ارزیابی ایمنی بر اساس درمان دریافتی در کل جمعیت ایمنی انجام شد (۴۴۶ در برابر ۴۳۰ بیمار در OBERON).

 جمع‌بندی و پیام بالینی برای پزشکان

توزوراکیماب ۳۰۰ میلی‌گرم زیرجلدی هر چهار هفته یک‌بار، نرخ تشدیدهای متوسط تا شدید COPD را در سابق‌سیگاری‌ها و در جمعیت کلی به‌طور معنادار کاهش می‌دهد. کاهش خطر حدود ۲۹ تا ۳۴ درصد است و ایمنی دارو با دارونما تفاوت چشمگیری ندارد.

پیام بالینی این مقاله برای پزشکان تنفسی و عمومی روشن است. برای بیمارانی که با وجود درمان استنشاقی سه‌گانه، تشدیدهای مکرر دارند و سطح ائوزینوفیل خون آن‌ها بالا نیست، توزوراکیماب یک گزینه بیولوژیک تازه است. این دارو درمان افزودنی است و جایگزین درمان‌های استنشاقی نمی‌شود.

البته باید توجه داشت که این نتایج از کارآزمایی‌های حامی مالی شرکت دارویی است. تصمیم‌گیری بالینی نهایی باید با توجه به شرایط هر بیمار، هزینه درمان و دسترسی دارویی انجام شود. مطالعه بلندمدت PROSPERO، داده‌های ایمنی و اثربخشی درازمدت را تکمیل خواهد کرد.

مقاله اصلی:

توزوراکیماب برای پیشگیری از تشدید بیماری انسدادی مزمن ریه (COPD)