درمان با ایزوترتینوئین در نوجوانی و افزایش قد در بزرگسالی: یک مطالعه مقطعی همگانی در دانمارک
آکنه یک بیماری التهابی مزمن واحدهای پیلوسباسه (چربیزا) است که ممکن است با برچسبزنی اجتماعی، بیماریهای همراه روانپزشکی و اسکارهای دائمی همراه باشد. ایزوترتینوئین سیستمیک (۱۳-سیس-رتینوئیک اسید) در درمان آکنه متوسط تا شدید بسیار مؤثر است و در سراسر جهان به طور گسترده استفاده میشود. در دانمارک، حدود ۸ نفر در هر ۱۰۰۰ فرد زیر ۱۸ سال در سال ۲۰۲۴ ایزوترتینوئین دریافت کردهاند. با این حال، نگرانیهایی در مورد اثرات بالقوه آن بر رشد اسکلتی، از جمله بسته شدن زودرس صفحه رشد (اپیفیز) در نوجوانان، همچنان وجود دارد.
رتینوئیک اسید استخوانسازی غضروفی (اندوکندرا) را از طریق چندین مسیر تنظیمی، از جمله فاکتورهای رشد فیبروبلاست، پروتئینهای مرفوژنتیک استخوان و سیگنالینگ سونیک هجهاگ، تنظیم میکند. تداخل این مسیرها باعث میشود که اثر خالص مواجهه درمانی در طول دوره رشد نامشخص باشد. از آنجایی که آکنه اغلب قبل از تکامل رشد خطی شروع میشود، درمان ممکن است با یک دوره بحرانی رشدی همزمان شود.
کاهش رشد استخوان به عنوان یک عارضه جانبی بالقوه ایزوترتینوئین در هشدارهای جعبهسیاه (boxed warnings) ذکر شده است. گزارشهای موردی ارسالشده به سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) و منتشرشده در ادبیات پزشکی، بسته شدن زودرس صفحه رشد استخوانهای بلند را توصیف کردهاند که عمدتاً در بیمارانی که رتینوئیدهای با دوز بالا برای نوروبلاستوما دریافت میکردند، اما همچنین در برخی از بیمارانی که دوز استاندارد برای آکنه دریافت مینمودند، مشاهده شده است. شواهد در سطح جمعیت که به این نگرانی بپردازد، همچنان محدود و مبتنی بر مطالعات کوچک است.
بنابراین، ما یک مطالعه همگانی مبتنی بر جمعیت در سطح کشور انجام دادیم تا بررسی کنیم که آیا مصرف قبلی ایزوترتینوئین (به طور کلی و بر اساس دوز تجمعی و سن شروع درمان) با قد نهایی بزرگسالی در یک نمونه مقطعی از سربازان وظیفه دانمارکی مرتبط است یا خیر.
نکات کلیدی (Key Points)
-
سؤال: آیا درمان آکنه با ایزوترتینوئین در نوجوانی با کاهش قد در بزرگسالی همراه است؟
-
یافتهها: در این مطالعه مقطعی روی ۳۷۹,۱۹۶ فرد مبتلا به آکنه در دانمارک، مصرف ایزوترتینوئین در نوجوانی با کاهش قد بزرگسالی همراه نبود. نتایج در تحلیلهای طبقهبندی شده بر اساس سن شروع درمان و دوز تجمعی نیز سازگار بودند.
-
معنای بالینی: این یافتهها نشان میدهند که درمان آکنه با ایزوترتینوئین در دوران نوجوانی با اختلال در رشد خطی همراه نیست و ممکن است به تصمیمگیری بالینی مبتنی بر شواهد کمک کند.
روشها
این مطالعه مقطعی توسط سازمان حفاظت دادههای دانمارک تأیید شد. قوانین دانمارک برای مطالعات مبتنی بر رجیستری (ثبتهای ملی) نیاز به تأیید اخلاقی یا رضایت آگاهانه از شرکتکنندگان ندارد.
جامعه و محیط مطالعه
در دانمارک، خدمت سربازی برای تمام مردان سالم از سن ۱۸ سالگی اجباری است. در زمان اعزام، افراد تحت معاینه هیئت اعزام قرار میگیرند که شامل پرسشنامه سلامت، ارزیابیهای روانی و جسمانی، و اندازهگیری استاندارد قد است. زنانی که داوطلب خدمت میشوند، همان ارزیابیها را انجام میدهند.
با استفاده از دادههای آرشیو ملی دانمارک، یک نمونه مقطعی همگانی از تمام مردان و زنان داوطلبی که بین اول ژانویه ۲۰۰۱ تا ۳۱ دسامبر ۲۰۱۵ تحت معاینه اعزام قرار گرفتند، شناسایی کردیم.
پیامدها (Outcomes)
پیامد اصلی، قد بزرگسالی (بر حسب سانتیمتر) بود که در زمان اعزام و بدون کفش اندازهگیری شد. پیامد ثانویه، کوتاهی قد (stunting) تعریف شد: قدی برابر یا کمتر از ۲ انحراف معیار نسبت به افراد همجنس و همسن در جمعیت مطالعه.
مواجهه (Exposures)
مواجهه اصلی، مصرف ایزوترتینوئین (تعریف شده با حداقل یک بار نسخه داروی سیستمیک ایزوترتینوئین قبل از اعزام) بود. گروههای درمانی دیگر آکنه (تتراسایکلینها و داروهای موضعی) نیز برای کنترل سوگیری ناشی از شدت بیماری و رفتار جستجوی سلامت در نظر گرفته شدند.
مصرف ایزوترتینوئین همچنین بر اساس سن شروع اولین نسخه (زیر ۱۳ سال، ۱۳ سال، ۱۴ سال، ۱۵ سال یا بیشتر) و دوز تجمعی (قبل از اعزام و قبل از ۱۵ سالگی) تحلیل شد.
تحلیل آماری
همه تحلیلها به طور جداگانه برای مردان و زنان انجام شد. از رگرسیون خطی برای تخمین تفاوت میانگین قد و از رگرسیون پواسون برای نسبت احتمال کوتاهی قد استفاده شد. مدلها برای سال تولد و سطح تحصیلات تعدیل شدند.
نتایج
از مجموع ۴۴۴,۲۷۱ مرد و ۱۳,۱۳۴ زن، در نهایت ۳۶۸,۳۳۸ مرد و ۱۰,۸۵۸ زن وارد تحلیل شدند (میانگین سن در اعزام: ۱۹ سال). از این تعداد، ۱۶,۷۳۹ مرد (۴.۵٪) و ۲۷۸ زن (۲.۶٪) حداقل یک بار ایزوترتینوئین قبل از اعزام دریافت کرده بودند.
قد بزرگسالی
میانگین (انحراف معیار) قد در سن ۱۹ سالگی در مردان ۱۸۰.۴ (۶.۷) سانتیمتر و در زنان ۱۶۸.۳ (۵.۹) سانتیمتر بود.
-
در گروه ایزوترتینوئین، تفاوت میانگین تعدیلشده قد نسبت به گروه بدون آکنه، در مردان ۰.۳۱ سانتیمتر (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰.۲۰ تا ۰.۴۱) و در زنان ۰.۲۵ سانتیمتر (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰.۴۷- تا ۰.۹۶) بود. این تفاوتها بسیار کمتر از آستانه بالینی از پیش تعیینشده (۵ سانتیمتر) بودند.
-
بر اساس سن شروع درمان: در مردانی که درمان را قبل از ۱۳ سالگی یا در ۱۳ سالگی شروع کرده بودند، کاهش قد ناچیزی دیده شد (به ترتیب ۱.۷۰- و ۱.۸۱- سانتیمتر)، اما این مقادیر همچنان کمتر از آستانه بالینی ۵ سانتیمتر بودند. در زنان به دلیل تعداد کم شرکتکننده، تفاوت معنیدار نبود.
-
رابطه دوز-پاسخ: هیچ رابطه معنیداری بین دوز تجمعی ایزوترتینوئین (چه کل دوز و چه دوز قبل از ۱۵ سالگی) و قد بزرگسالی یافت نشد. حتی در دوزهای بالا نیز تغییرات قد ناچیز و از نظر بالینی بیاهمیت بود.
کوتاهی قد (Stunting)
در مردان، مصرف ایزوترتینوئین با شیوع اندکی پایینتر کوتاهی قد نسبت به گروه بدون آکنه همراه بود (نسبت شیوع ۰.۷۲؛ فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰.۶۳ تا ۰.۸۱) که نشاندهنده عدم اثر منفی دارو بر رشد است.
بحث
این مطالعه بزرگ همگانی نشان داد که مصرف ایزوترتینوئین در نوجوانی برای درمان آکنه با کاهش بالینی معنیدار قد در بزرگسالی همراه نیست. این یافته در تحلیلهای مختلف (سن شروع، دوز تجمعی) و در هر دو جنس مرد و زن سازگار بود.
این نتایج با مطالعات قبلی کوچکتر همسو است و نگرانیهای مربوط به بسته شدن زودرس صفحه رشد را کاهش میدهد. حتی در نوجوانانی که درمان را در سنین پایینتر (زیر ۱۳ سال) شروع کرده بودند، تأثیر قابلتوجهی بر قد نهایی دیده نشد.
محدودیتها: تعداد کم زنان (به ویژه در گروه سنی پایین)، عدم دسترسی به اطلاعات وزن هنگام تجویز دارو (برای محاسبه دوز بر اساس وزن)، و عدم وجود داده در مورد زمان بلوغ، وضعیت تغذیه و قد والدین از محدودیتهای مطالعه بودند. همچنین، نتایج ممکن است به رژیمهای با دوز بسیار بالا (مانند موارد انکولوژی) قابل تعمیم نباشد.
نتیجهگیری
در این مطالعه مقطعی همگانی مبتنی بر جمعیت در دانمارک، مصرف ایزوترتینوئین برای درمان آکنه در نوجوانی با کاهش بالینی معنیدار قد در بزرگسالی همراه نبود. تحلیلهای دقیق دوز تجمعی و سن شروع درمان نیز ارتباط نامطلوبی نشان ندادند. با توجه به بار روانی-اجتماعی قابل توجه آکنه متوسط تا شدید، این یافتهها برای پزشکان، بیماران و خانوادهها اطمینانبخش است و به تصمیمگیری مشترک مبتنی بر شواهد هنگام در نظر گرفتن درمان با ایزوترتینوئین در نوجوانی کمک میکند.
